Aminoglykosidy návod k použití

  • Postupy

Aminoglykosidy jsou jednou z prvních skupin antibiotik. První aminoglykosid - streptomycin byl získán v roce 1944. V současné době se rozlišují tři generace aminoglykosidů.

Klasifikace aminoglykosidů

1. generace2. generaceIII generace
StreptomycinGentamicinAmikacin
NeomycinTobramycin
KanamycinNetilmicin

Hlavní klinickou hodnotou aminoglykosidů je léčba nozokomiálních infekcí způsobených aerobními gramnegativními patogeny a infekční endokarditida. Streptomycin a kanamycin se používají při léčbě tuberkulózy. Neomycin, jako nejtoxičtější z aminoglykosidů, se používá pouze interně a lokálně.

Aminoglykosidy mají potenciální nefrotoxicitu, ototoxicitu a mohou způsobit neuromuskulární blokádu. S přihlédnutím k rizikovým faktorům však může projev ADR snížit jediné podání celé denní dávky, krátké cykly léčby a TDM..

Mechanismus účinku

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek, který je spojen s porušením syntézy proteinů ribozomy. Stupeň antibakteriální aktivity aminoglykosidů závisí na jejich maximální (maximální) koncentraci v krevním séru. Při použití společně s peniciliny nebo cefalosporiny je pozorována synergie u některých gramnegativních a grampozitivních aerobních mikroorganismů.

Spektrum aktivity

Aminoglykosidy generací II a III se vyznačují na dávce závislou baktericidní aktivitou proti gramnegativním mikroorganismům čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Atd.), Jakož i nefermentující gramnegativní bacily (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglykosidy jsou účinné proti jiným stafylokokům než MRSA. Streptomycin a kanamycin působí na M. tuberculosis, zatímco amikacin je aktivnější proti M. avium a dalším atypickým mykobakteriím. Streptomycin a gentamicin působí na enterokoky. Streptomycin je účinný proti původcům moru, tularemie, brucelózy.

Aminoglykosidy jsou neaktivní proti S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, anaerobům (Bacteroides spp., Clostridium spp. Atd.). K identifikaci těchto mikroorganismů lze navíc použít rezistenci S.pneumoniae, S.maltophilia a B.cepacia na aminoglykosidy..

Navzdory skutečnosti, že aminoglykosidy jsou in vitro účinné proti hemofilii, shigelám, salmonelám, legionelám, klinická účinnost při léčbě infekcí způsobených těmito patogeny nebyla stanovena..

Farmakokinetika

Při perorálním podání se aminoglykosidy prakticky neabsorbují, proto se používají parenterálně (kromě neomycinu). Po i / m podání se rychle a úplně vstřebávají. Maximální koncentrace se vyvíjejí 30 minut po ukončení i / v infuze a 0,5-1,5 h po i / m podání.

Maximální koncentrace aminoglykosidů se u jednotlivých pacientů liší, protože závisí na distribučním objemu. Distribuční objem zase závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutiny a tukové tkáně a stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitem, se zvyšuje distribuční objem aminoglykosidů. Naopak s dehydratací nebo svalovou dystrofií klesá.

Aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině, včetně séra, exsudátů abscesu, ascitických, perikardiálních, pleurálních, synoviálních, lymfatických a peritoneálních tekutin. Jsou schopni vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým zásobováním krví: játra, plíce, ledviny (kde se hromadí v kůře). Nízké koncentrace jsou zaznamenány ve sputu, bronchiálních sekrecích, žluči a mateřském mléce. Aminoglykosidy neprocházejí BBB dobře. Se zánětem mozkových plen se mírně zvyšuje propustnost. Novorozenci dosahují vyšších koncentrací CSF než dospělí.

Aminoglykosidy nejsou metabolizovány, vylučovány ledvinami nezměněnou glomerulární filtrací, což vytváří vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, renálních funkcích a souběžné patologii pacienta. U pacientů s horečkou se může zvýšit, se snížením funkce ledvin se výrazně zpomalí. U starších osob může být vylučování také zpomaleno v důsledku snížené glomerulární filtrace. Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2-4 hodiny, u novorozenců - 5-8 hodin, u dětí - 2,5-4 hodiny. Při selhání ledvin se poločas může zvýšit na 70 hodin nebo více.

Nežádoucí účinky

Ledviny: Nefrotoxicita se může projevit zvýšenou žízní, významným zvýšením nebo snížením množství moči, sníženou rychlostí glomerulární filtrace a zvýšenými hladinami kreatininu v séru. Rizikové faktory: počáteční renální dysfunkce, pokročilý věk, vysoké dávky, dlouhá léčba, současné užívání jiných nefrotoxických léků (amfotericin B, polymyxin B, vankomycin, kličková diuretika, cyklosporin). Kontrolní opatření: opakované klinické testy moči, stanovení kreatininu v séru a výpočet glomerulární filtrace každé 3 dny (pokud tento indikátor poklesne o 50%, aminoglykosid by měl být zrušen).

Ototoxicita: ztráta sluchu, hluk, zvonění nebo pocit „ucpání“ v uších. Rizikové faktory: pokročilý věk, počáteční porucha sluchu, vysoké dávky, dlouhá léčba, souběžné užívání jiných ototoxických léků. Preventivní opatření: kontrola sluchové funkce, včetně audiometrie.

Vestibulotoxicita: zhoršená koordinace pohybů, závratě. Rizikové faktory: pokročilý věk, počáteční vestibulární poruchy, vysoké dávky, dlouhá léčba. Preventivní opatření: sledování funkce vestibulárního aparátu, včetně provádění zvláštních testů.

Neuromuskulární blokáda: respirační deprese až do úplného ochrnutí dýchacích svalů. Rizikové faktory: počáteční neurologická onemocnění (parkinsonismus, myasthenia gravis), současné užívání svalových relaxancií, porucha funkce ledvin. Intervence: IV chlorid vápenatý nebo anticholinesteráza.

Nervový systém: bolest hlavy, celková slabost, ospalost, záškuby svalů, parestézie, křeče; při použití streptomycinu se může objevit pocit pálení, necitlivost nebo parestézie v obličeji a ústní dutině.

Alergické reakce (vyrážka atd.) Jsou vzácné.

Místní reakce (flebitida s intravenózní injekcí) jsou vzácné.

Indikace

Empirická terapie (ve většině případů se předepisuje v kombinaci s β-laktamy, glykopeptidy nebo antianaerobními léky, v závislosti na podezřelých patogenech):

Posttraumatická a pooperační meningitida.

Aminoglykosidy

Hlavní klinický význam aminoglykosidů spočívá v jejich aktivitě proti gramnegativním bakteriím. Aminoglykosidy mají rychlejší baktericidní účinek než β-laktamy, velmi zřídka způsobují alergické reakce, ale jsou mnohem toxičtější než β-laktamy. Aminoglykosidy jsou klasifikovány podle generace (tabulka 4).

Tabulka 4. Klasifikace aminoglykosidů

OBECNÉ VLASTNOSTI

Spektrum aktivity
1. generace2. generaceIII generace
Gram (+) koky:stafylokoky, včetně PRSA a některých MRSA (aminoglykosidy generace II-III);
streptokoky a enterokoky jsou středně citlivé na streptomycin a gentamicin.
Gram (-) koky:gonokoky, meningokoky - středně citlivé.
Gram (-) tyčinky:E. coli, proteasy (aminoglykosidy generací I-III), Klebsiella, enterobakterie, zoubkování (aminoglykosidy generací II-III);
P. aeruginosa (aminoglykosidy generací II-III).
Mykobakterie:M. tuberculosis (streptomycin, kanamycin a amikacin).
Anaeroby jsou odolné.
Varování

A. Pneumokoky jsou rezistentní na aminoglykosidy, takže jejich použití v komunitní pneumonii je chybou.

B. Streptokoky, včetně skupiny zelených streptokoků, jsou obecně necitlivé na aminoglykosidy. Při použití ve spojení s penicilinem však dochází k výrazné synergii. Proto se při léčbě například bakteriální endokarditidy používá kombinace benzylpenicilinu (nebo ampicilinu) s gentamicinem (nebo streptomycinem).

B. Navzdory skutečnosti, že Salmonella a Shigella jsou citlivé na aminoglykosidy in vitro, nelze tato antibiotika použít k léčbě shigelózy a salmonelózy kvůli jejich nízké účinnosti. To je způsobeno špatnou penetrací aminoglykosidů do lidských buněk, kde jsou lokalizovány Shigella a Salmonella. Aby se zabránilo zbytečnému výzkumu a nezavádělo klinické lékaře při interpretaci výsledků citlivosti, nedoporučuje se stanovit citlivost na aminoglykosidy Shigella a Salmonella..

Farmakokinetika

Prakticky se neabsorbuje v gastrointestinálním traktu (orálně předepsáno pro selektivní dekontaminaci gastrointestinálního traktu před operací na tlustém střevě nebo u pacientů na JIP). Dobře se vstřebává, pokud se podává intramuskulárně, intraperitoneálně a interpleurálně. Ve srovnání s β-laktamy a fluorochinolony procházejí horšími různými tkáňovými bariérami (BBB, GOB), vytvářejí nižší koncentrace v průduškách a žluči. Vysoké hladiny se nacházejí v ledvinové tkáni. Nejsou metabolizovány v játrech, vylučovány v nezměněné formě močí. T1/2 všechny léky - 2-3,5 hodiny.U novorozenců kvůli nezralosti ledvin T1/2 se zvyšuje na 5-8 hodin.

Nežádoucí účinky
  • Ototoxicita (vestibulotoxicita, kochleatoxicita).
  • Nefrotoxicita.
  • Neuromuskulární blokáda.
Rizikové faktory pro vznik nežádoucích účinků
  • Starší věk.
  • Vysoké dávky.
  • Dlouhodobé užívání (více než 7-10 dní).
  • Hypokalémie.
  • Dehydratace.
  • Léze vestibulárního a sluchového aparátu.
  • Selhání ledvin.
  • Současné podávání dalších nefrotoxických a ototoxických léků (amfotericin B, polymyxin B, furosemid atd.).
  • Současné podávání se svalovými relaxanci.
  • Myasthenia gravis.
  • Rychlé intravenózní podání aminoglykosidů nebo jejich velkých dávek do břišní a pleurální dutiny.
Preventivní opatření pro nežádoucí účinky
  • Nepřekračujte maximální denní dávku, pokud není možné určit koncentraci aminoglykosidů v krvi.
  • Monitorujte funkci ledvin před předepsáním aminoglykosidů a poté každé 2-3 dny stanovením sérového kreatininu s výpočtem clearance kreatininu.
  • Dodržujte maximální délku léčby - 7-10 dní, s výjimkou bakteriální endokarditidy - až 14 dní, tuberkulózy - až 2 měsíce.
  • Nemůžete předepsat dva aminoglykosidy současně nebo nahradit jeden lék jiným, pokud byl první aminoglykosid používán po dobu 7-10 dnů. Opakovaný kurz lze provést nejdříve za 4–6 týdnů.
  • Monitorujte sluch a vestibulární aparát (rozhovory s pacienty, v případě potřeby audiometrie).
Asistenční opatření

Nejprve - stažení drog. Sluchové postižení je obvykle nevratné, zatímco funkce ledvin se postupně obnovuje. S rozvojem neuromuskulární blokády se chlorid vápenatý podává intravenózně jako protijed.

Lékové interakce

Synergismus v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny (ale ne při injekci ve stejné stříkačce!).

Antagonismus s β-laktamovými antibiotiky a heparinem, pokud jsou smíchány v jedné stříkačce kvůli fyzikálně-chemické neslučitelnosti.

Zvýšené toxické účinky v kombinaci s jinými nefrotoxickými a ototoxickými léky (polymyxin B, amfotericin B, furosemid atd.).

Indikace
  • Infekce různé lokalizace způsobené gramnegativními bakteriemi z čeledi Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacteria atd.) A nefermentujícími bakteriemi (Acinetobacter, S. maltophilia atd.) - aminoglykosidy generací II-III.
  • Infekce Pseudomonas aeruginosa - aminoglykosidy generací II-III.
  • Enterokokové infekce - gentamicin nebo streptomycin musí být kombinovány s penicilinem nebo ampicilinem.
  • Tuberkulóza - streptomycin, kanamycin, amikacin - musí být kombinována s jinými léky proti tuberkulóze.
  • Zoonotické infekce: mor, brucelóza (streptomycin); tularemie (streptomycin, gentamicin).
Zásady dávkování aminoglykosidů

Vzhledem k tomu, že při používání aminoglykosidů se mohou vyvinout závažné nežádoucí účinky, a při zohlednění zvláštností jejich farmakokinetiky (vylučování ledvinami v nezměněné formě) je třeba věnovat zvláštní pozornost správnému výpočtu dávek aminoglykosidů. Je třeba mít na paměti dva klíčové body:

  • dávka aminoglykosidů (nejen u dětí, ale také u dospělých!) by měla být vypočítána na základě tělesné hmotnosti;
  • dávka by měla být upravena na základě individuálních charakteristik pacienta: věk, funkce ledvin, lokalizace infekce.
Faktory určující dávku aminoglykosidů

1.Tělesná hmotnost pacienta
Dávky u dospělých a dětí starších 1 měsíce:
streptomycin, kanamycin, amikacin - 15-20 mg / kg / den v 1-2 podáních;
gentamicin, tobramycin - 3–5 mg / kg / den při 1–2 podáních;
netilmicin - 4–6,5 mg / kg / den při 1–2 podáních.
2.Obezita / plýtvání
Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, měla by být jejich dávka u obezity snížena. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25% nebo více, dávka vypočítaná pro skutečnou tělesnou hmotnost by měla být snížena o 25%.
Naopak u vychrtlých pacientů by měla být dávka zvýšena o 25%..
3.Stáří
U starších osob je nutné snížit dávku aminoglykosidů, protože u nich dochází ke snížení glomerulární filtrace související s věkem. Novorozené děti by měly dostávat relativně velkou dávku na kg tělesné hmotnosti, protože mají zvýšený distribuční objem. Dávka gentamicinu je tedy až 7,5 mg / kg / den. Obecně u novorozenců závisí dávka aminoglykosidů a frekvence podávání na dvou faktorech: stupni nedonošenosti a postnatálním věku. To je způsobeno nezralostí funkce ledvin, jejíž tvorba nastává po narození..
4.Funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy se vylučují z těla v nezměněné formě močí, je v případě poruchy funkce ledvin nutné snížit denní dávku. Nejinformativnějším ukazatelem funkce ledvin je clearance endogenního kreatininu (glomerulární filtrace), která se vypočítá u dospělých pomocí Cockroftova a Gaultova vzorce (Cockroft, Gault, 1976) a u dětí pomocí Schwarzova vzorce (Schwarz, 1987). Pro správnou volbu dávky aminoglykosidů musí být před stanovením léku provedeno stanovení sérového kreatininu a výpočet jeho clearance a opakováno každé 2-3 dny.

Pokles clearance kreatininu o více než 25% oproti počáteční hladině naznačuje možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů, pokles o více než 50% je ukazatelem zrušení aminoglykosidů..

Při selhání ledvin je první jednotlivá dávka gentamicinu, tobramycinu a netilmicinu 1,5-2 mg / kg, amikacin - 7,5 mg / kg. Následné jednotlivé dávky jsou určeny vzorcem:

1. dávka (mg) × QC
100
    kde CC je clearance kreatininu v ml / min / 1,73 m 2.
Pět.Závažnost a lokalizace infekce
Při meningitidě, pneumonii, sepse jsou předepsány maximální dávky; s pyelonefritidou, bakteriální endokarditidou - střední dávky. Obzvláště vysoké dávky se podávají pacientům s cystickou fibrózou a popáleninami, protože distribuce aminoglykosidů je významně narušena, ale je žádoucí stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi.
Mnohonásobnost úvodu

Tradičně se aminoglykosidy podávaly 2-3krát denně. Na základě mnoha studií se však ukázalo, že v mnoha případech lze celou denní dávku aminoglykosidů podávat jednou denně. Při jediném způsobu podání se klinická účinnost nesnižuje a frekvence nežádoucích účinků se může dokonce snížit.

Pro většinu indikací se používá jedna injekce. Výjimkou jsou endokarditida, meningitida, novorozenecké období.

Při jednom podání se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po dobu 15-20 minut, protože je obtížné injikovat velké množství léčiva intramuskulárně.

Terapeutické monitorování léků

U aminoglykosidů byl stanoven vztah mezi jejich koncentrací v krvi, antimikrobiálním účinkem a výskytem ototoxicity a nefrotoxicity. Farmakokinetika aminoglykosidů má současně velké individuální výkyvy. Výsledkem je, že se zavedením středních dávek léčiv má přibližně polovina pacientů subterapeutické koncentrace.

Tabulka 5. Terapeutické koncentrace aminoglykosidů v séru
DrogaKoncentrace, μg / ml
vrchol, ne ménězbytkové, nic víc
Gentamicin6-102
Tobramycin6-102
Netilmicin6-102
Amikacin20-30deset

Při provádění terapeutického monitorování léků se stanoví:

1)maximální koncentrace aminoglykosidů v krevním séru - 60 minut po intramuskulárním podání léčiva nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání;
2)zbytková koncentrace - před zavedením další dávky.

Stanovení maximální koncentrace, která není nižší než prahová hodnota (tabulka 5), ​​naznačuje dostatečnost použité dávky aminoglykosidu, zatímco jeho vysoké hladiny nepředstavují pro pacienta žádné nebezpečí. Hodnota reziduální koncentrace převyšující terapeutickou hladinu naznačuje akumulaci léčiva a nebezpečí vzniku toxických účinků. V takovém případě se denní dávka sníží nebo se prodlouží interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí určit pouze zbytkovou koncentraci.

CHARAKTERISTIKA JEDNOTLIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

STREPTOMYCIN

První aminoglykosidové antibiotikum. Má vysokou kochletoxicitu a zejména vestibulotoxicitu, ale je nejméně nefrotoxický pro aminoglykosidy. Odpor mikroflóry se rychle rozvíjí..

Indikace

V současné době omezeno na následující nemoci:

  • tuberkulóza;
  • bakteriální endokarditida způsobená zelenými streptokoky nebo enterokoky (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem);
  • brucelóza, tularemie, mor (v kombinaci s tetracyklinem).
Dávkování
Dospělí a děti

Parenterálně - 15 mg / kg / den (ne více než 2,0 g / den) v 1-2 injekcích.

S tuberkulózou
Dospělí

Intramuskulárně - 1,0 g dvakrát týdně.

Děti

Intramuskulárně - 20 mg / kg / den, dvakrát týdně.

Uvolněte formuláře

Lahvičky s 0,25 g, 0,5 g, 1,0 ga 2,0 g prášku pro přípravu injekčního roztoku.

NEOMYCIN

Jeden z nejvíce ototoxických léků. Parenterální podání je zakázáno. Někdy se používá interně k selektivní dekontaminaci gastrointestinálního traktu před operací tlustého střeva a lokálně (je součástí některých mastí v kombinaci s glukokortikoidy). Nepoužívat u dětí.

Dávkování
Dospělí

Uvnitř - 0,5 g každých 6 hodin po dobu 1-2 dnů.

Uvolněte formuláře

Tablety 0,1 g a 0,25 g; 0,5% a 2% masti.

CANAMYCIN

Zastaralá droga. Na rozdíl od aminoglykosidů druhé generace působí na M. tuberculosis, ale je nižší než oni a účinnost amikacinu proti nozokomiálním kmenům gramnegativní flóry. Nepracuje na Pseudomonas aeruginosa.

Má vysokou ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Uchovává si svůj význam u tuberkulózy jako léčiva druhé linie. Uvnitř jej lze použít pro stejné indikace jako neomycin.

Dávkování
Dospělí

Uvnitř - 2-3 g každých 6 hodin; parenterálně - 15 mg / kg / den při 1-2 podáních.

Děti

Parenterálně - 15 mg / kg / den v 1-2 injekcích.

Uvolněte formuláře

Tablety 0,125 g a 0,25 g; injekční lahvičky s 0,5 ga 1,0 g prášku pro přípravu injekčního roztoku.

GENTAMICIN

Garamycin

Hlavní aminoglykosid II. Generace. Působí na Pseudomonas aeruginosa.

Ve srovnání se streptomycinem více nefrotoxický, ale méně ototoxický.

Indikace
  • Nozokomiální pneumonie (s nízkou úrovní rezistence).
  • Infekce MEP.
  • Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  • Bakteriální endokarditida (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem).
  • Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).
  • Tularemie.
Varování

V současné době si díky nozokomiálním mikroorganismům, zejména Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella, vzhledem k širokému (často nepřiměřenému) používání gentamicinu získala rezistenci..

Hrubou chybou je použití gentamicinu pro komunitní pneumonii, protože gentamicin, stejně jako jiné aminoglykosidy, nepůsobí na pneumokoky.

Dávkování
Dospělí a děti

Parenterálně - 3-5 mg / kg / den v 1-2 injekcích.

Novorozený

Parenterální - 5-7,5 mg / kg / den ve 2-3 injekcích.

Uvolněte formuláře

Lahvičky s 0,08 g prášku pro přípravu injekčního roztoku; ampule 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg / ml); 0,1% masti.

TOBRAMICIN

Nebtsin, Brulamycin

Ve srovnání s gentamicinem je účinnější proti Pseudomonas aeruginosa, ve většině případů je však zaznamenána společná rezistence k oběma lékům. Nepůsobí na enterokoky. Méně nefrotoxický.

Indikace
  • Nozokomiální pneumonie.
  • Infekce MEP.
  • Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  • Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).
Dávkování
Dospělí a děti

Parenterálně - 3-5 mg / kg / den v 1-2 injekcích.

Uvolněte formuláře

Ampule s 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg / ml).

NETILMICIN

Netromycin

Aktivní proti některým nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií rezistentních na gentamicin. Ve srovnání s gentamicinem má o něco menší ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Indikace
  • Nozokomiální pneumonie.
  • Infekce MEP.
  • Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  • Bakteriální endokarditida (v kombinaci s ceftriaxonem).
  • Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).
Dávkování
Dospělí a děti

Parenterálně - 4-6,5 mg / kg / den v 1-2 injekcích.

Uvolněte formuláře

Injekční roztok ve 2 ml injekčních lahvičkách obsahujících 0,05 g nebo 0,15 g netilmicinu.

AMIKACIN

Amikin

Působí na mnoho kmenů gramnegativních bakterií (včetně P. aeruginosa) rezistentních na gentamicin a další aminoglykosidy druhé generace. Aktivní proti M. tuberculosis. Nepůsobí na enterokoky.

O něco méně nefrotoxický ve srovnání s gentamicinem.

Indikace

Používá se k léčbě infekcí způsobených multirezistentní gramnegativní mikroflórou. Nejvýhodnější z aminoglykosidů pro empirickou terapii nozokomiálních infekcí.

  • Nozokomiální pneumonie.
  • Infekce MEP.
  • Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  • Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).
  • Tuberkulóza (lék druhé volby).
Dávkování
Dospělí a děti

Parenterálně - 15-20 mg / kg / den v 1-2 injekcích.

Uvolněte formuláře

Roztok v ampulích obsahujících 0,1 g, 0,25 ga 0,5 g amikacinu; roztok v lahvičkách obsahujících 1,0 g amikacinu.

Adresa této stránky: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0108.shtml

Datum poslední změny: 24.05.2004 18:56

Aminoglykosidy z hlediska moderní praxe v léčbě infekcí dýchacích cest

Vznik aminoglykosidových antibiotik sahá až k objevu streptomycinu, prvního léku účinného proti Mycobacterium tuberculosis, který provedla výzkumná skupina Zelman Waxman v roce 1943 [1]..

Vznik aminoglykosidových antibiotik sahá až do objevení streptomycinu, prvního léku aktivního proti Mycobacterium tuberculosis, výzkumnou skupinou Zelman Waxman v roce 1943 [1]. Za takový vynikající objev byl Waxman v roce 1952 oceněn Nobelovou cenou, při jejímž předání bylo poznamenáno, že „na rozdíl od objevu penicilinu profesorem Alexanderem Flemingem, k němuž došlo z velké části kvůli případu, byl příjem streptomycinu výsledkem dlouhé, systematické a neúnavné práce velké skupiny vědci ".

Následně byla na základě přírodních struktur produkovaných různými zástupci aktinomycet (přírodních antibiotik) a mezi jejich polosyntetickými deriváty vyvinuta velká skupina antibakteriálních léčiv, která představovala třídu aminoglykosidů. V současné době existují tři generace aminoglykosidů (tabulka 1). První generace zahrnuje streptomycin, neomycin, kanamycin a monomycin, jejichž použití je v současné fázi omezeno kvůli jejich toxicitě. Druhá generace se skládá z gentamicinu, tobramycinu, sisomycinu a netilmicinu. Amikacin a isepamycin jsou ve třetí generaci aminoglykosidů.

Název této skupiny antibiotik je dán molekulární strukturou, která je založena na aminocukrech spojených glykosidovou vazbou s aglykonovou částí molekuly (obr. 1).

Mechanismus účinku aminoglykosidů je spojen s nevratnou inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů v mikroorganismech citlivých na ně. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy bílkovin nemají aminoglykosidová antibiotika bakteriostatický, ale baktericidní účinek. Aminoglykosidy generací II a III mají široké spektrum antimikrobiální aktivity, zejména proti většině gramnegativních mikroorganismů čeledi Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Atd.), Stejně jako nefermentující gramnegativní mikroorganismy tyčinky (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Aminoglykosidy jsou kromě kmenů rezistentních na methicilin (MR) také účinné proti Staphylococcus aureus. Jednotliví zástupci třídy se mezi sebou liší aktivitou a spektrem činnosti. Zejména aminoglykosidy 1. generace (streptomycin, kanamycin) jsou nejúčinnější proti M. tuberculosis, monomycin je účinný proti některým prvokům. Všechny aminoglykosidy II. A III. Generace jsou účinné proti P. aeruginosa, přičemž nejaktivnější je tobramycin. Sisomycin je aktivnější než gentamicin proti Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (tabulka 2).

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin, který je spojen s rezistencí na působení enzymů, které inaktivují jiné aminoglykosidy; proto může antibiotikum zůstat aktivní proti kmenům P. aeruginosa rezistentním na tobramycin, gentamicin a netilmicin [2, 5, 12]. Další zástupce třetí generace, isepamycin, je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. a Nocardia spp.

Všichni zástupci třídy aminoglykosidů jsou neaktivní proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia a anaerobům (Bacteroides spp., Clostridium spp. Atd.). Kromě toho je třeba si uvědomit, že při identifikaci těchto mikroorganismů se používá rezistence S. pneumoniae, S. maltophilia a B. cepacia na aminoglykosidy. Aminoglykosidy in vitro jsou účinné proti Shigella, Salmonella, Legionella, ale jejich jmenování pro tyto infekce je nepřijatelné, protože jsou klinicky neúčinné proti patogenům lokalizovaným intracelulárně [2].

V některých případech mají aminoglykosidy postantibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léčiva v ohnisku infekce..

Všechny aminoglykosidy jsou charakterizovány prakticky stejnou farmakokinetikou (tabulka 3). Antibiotické molekuly jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech a při perorálním podání se prakticky neabsorbují z gastrointestinálního traktu (méně než 2% vstupují do systémového oběhu). Ve výsledku je hlavní cesta podávání aminoglykosidů parenterální (kromě neomycinu). Vazba aminoglykosidů na krevní proteiny je nízká a pohybuje se u různých antibiotik od 0 do 30% (například tobramycin se prakticky neváže na proteiny). Doba pro dosažení Cmax intramuskulární injekcí je 1–1,5 hodiny. Aminoglykosidy prakticky nepodstupují biotransformaci, vylučují se ledvinami nezměněnou glomerulární filtrací a vytvářejí vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, funkci ledvin a souběžné patologii pacienta (například s horečkou se zvyšuje, lék se vylučuje vysokou rychlostí u drogově závislých, nižší rychlostí u těhotných žen, se snížením funkce ledvin, rychlost vylučování se významně zpomaluje). Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2–4 hodiny, při selhání ledvin se období může zvýšit na 70 hodin nebo více. Maximální koncentrace aminoglykosidů se u jednotlivých pacientů liší a závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutin a tukové tkáně a stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitem, se zvyšuje distribuční objem aminoglykosidů. Naopak s dehydratací nebo svalovou dystrofií klesá.

Aminoglykosidy jsou schopné vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým zásobováním krví: játra, plíce, ledviny, naopak nízké koncentrace jsou pozorovány ve sputu, bronchiálních sekrecích, žluči a mateřském mléce. Aminoglykosidy neprocházejí dobře hematoencefalickou bariérou, ale se zánětem mozkových blan se zvyšuje jejich propustnost.

S ohledem na zvláštnosti farmakokinetiky aminoglykosidů a potenciální specifickou toxicitu této skupiny antibiotik je nutné správně vypočítat dávku použitých léků. Dávka aminoglykosidů (nejen u dětí, ale iu dospělých!) By měla být vypočítána na základě tělesné hmotnosti s přihlédnutím k individuálním charakteristikám pacienta (věk, funkce ledvin, lokalizace infekce).

Faktory, které určují dávku aminoglykosidů, jsou [2]:

Dávky pro dospělé a děti starší než 1 měsíc: streptomycin, kanamycin, amikacin, 15–20 mg / kg / den v 1–2 injekcích; gentamicin, tobramycin - 3–5 mg / kg / den při 1–2 podáních; netilmicin - 4–6,5 mg / kg / den při 1–2 podání.

Moderní praxe používání aminoglykosidů umožňuje zavedení léku jednou denně, což je oprávněné jak z mikrobiologického hlediska (závislé na dávce, rychle se rozvíjející baktericidní účinek; dlouhodobý postantibiotický účinek), tak klinické (nižší toxicita aminoglykosidů při jednom podání s obdobnou účinností léčby) [2, 3]. V současné době se pro většinu indikací používá jediné denní podávání aminoglykosidů (s výjimkou endokarditidy a meningitidy). Při jednom podání se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po dobu 15–20 minut.

Je nesmírně důležité, aby se aminoglykosidy vyznačovaly variabilitou farmakokinetických parametrů. Se zavedením stejné dávky lze potenciálně toxické hladiny přírodních aminoglykosidů v krvi (10–14 μg / ml) detekovat v průměru u 10% pacientů, koncentrace nižší než koncentrace potřebné pro adekvátní léčbu jsou detekovány u 25% pacientů a více [3]. V tomto ohledu jsou nejvýhodnější polosyntetické léky - amikacin a netilmicin, které mají nejmenší variabilitu ukazatelů. Kromě toho je tato skupina léků charakterizována úzkým bezpečnostním koridorem, tj. Nevýznamnou propastí mezi účinnou a toxickou hladinou koncentrací v krvi. V tomto ohledu je jediným způsobem optimalizace léčby aminoglykosidy neustálé sledování farmakokinetiky, které umožňuje vyloučit tvorbu toxických nebo subterapeutických hladin léčiva v krvi (tabulka 4)..

Při provádění terapeutického monitorování určete: 1) maximální koncentraci aminoglykosidů v krevním séru - 60 minut po intramuskulárním podání léčiva nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání; 2) zbytková koncentrace - před zavedením další dávky. Stanovení maximální koncentrace, která není nižší než prahová hodnota, naznačuje dostatečnost použité dávky aminoglykosidu, zatímco jeho vysoké hladiny nepředstavují pro pacienta žádné nebezpečí. Hodnota reziduální koncentrace převyšující terapeutickou hladinu naznačuje akumulaci léčiva a nebezpečí vzniku toxických účinků. V takovém případě se denní dávka sníží nebo se prodlouží interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí určit pouze zbytkovou koncentraci [2].

Aminoglykosidy jsou léky s nízkou úrovní obecné toxicity. Vyznačují se však specifickými nežádoucími účinky, zejména otoxicitou a nefrotoxicitou. Výskyt těchto reakcí se u léku liší. V klinických studiích bylo prokázáno, že výskyt nefrotoxicity při užívání netilmicinu je 2,8%, amikacinu - 8,5%, gentamicinu - 11,1% a tobramycinu - 11,5% [9]. Ototoxické reakce jsou pozorovány u 2,3% pacientů, kteří dostávali netilmicin, 7,7%, kteří dostávali gentamicin, 9,7% - tobramycin a 13,8% - amikacin [9]. Ototoxicita se projevuje jak ve formě vestibulárních poruch (častěji při užívání streptomycinu, gentamicinu, tobramycinu), tak ve formě poruchy sluchu (amikacin, netilmicin). Poškození sluchu a poškození vestibulárního kochleárního nervu mohou být nevratné, pravděpodobnost těchto reakcí se zvyšuje se zvyšováním dávky léku, s prodlouženým průběhem léčby, u starších pacientů a pacientů s počátečním poškozením sluchadla. Naproti tomu jsou renální dysfunkce s aminoglykosidy nejčastěji reverzibilní. Gentamicin je vysoce nefrotoxický; amikacin a netilmicin jsou nejbezpečnější léky. V některých případech je užívání aminoglykosidů doprovázeno poruchou neuromuskulárního vedení, rozvojem parestézií, periferními neuropatiemi.

Z hlediska prevence rozvoje nežádoucích účinků je nejdůležitější dříve zmíněná kontrola hlavních farmakokinetických parametrů, která by měla být omezena na stanovené limity (tabulky 3 a 4). Současné užívání aminoglykosidů s jinými léky vylučovanými z těla ledvinami je také jedním z rizikových faktorů, které ovlivňují frekvenci nebo stupeň projevů nežádoucích účinků. Aminoglykosidy se nedoporučují používat s amfotericinem B, cisplatinou, svalovými relaxanci a vankomycinem.

Po dlouhou dobu jsou aminoglykosidy široce používanými antibakteriálními léky a jsou zahrnuty do standardů léčby infekcí různé lokalizace (tabulka 5). V současné fázi je praktický význam této skupiny antibiotik primárně spojen s léčbou nozokomiálních infekcí způsobených hlavně gramnegativními mikroorganismy. Hlavními indikacemi pro použití aminoglykosidů II. A III. Generace jsou závažné infekce: sepse, septická endokarditida, osteomyelitida, infekce kůže a měkkých tkání, nozokomiální pneumonie, generalizované infekce ran a popálenin, peritonitida, pooperační hnisavé komplikace, infekce ledvin a močových cest atd. Ve většině případů se aminoglykosidy podávají v kombinaci s beta-laktamem a antianaerobními antibiotiky. Je třeba poznamenat, že pouze amikacin může sloužit jako prostředek empirické terapie, protože více než 70% kmenů gramnegativních bakterií na něj zůstává vysoce citlivých. Předepsání dalších aminoglykosidů se doporučuje po potvrzení citlivosti na gentamicin nebo specifické antibiotikum vylučovaných patogenů.

Odolnost mikroorganismů vůči aminoglykosidům

Bohužel více než půl století používání aminoglykosidů, a to i pro nepřiměřené indikace (infekce dýchacích cest získané komunitou atd.), Vedlo ke vzniku a šíření rezistentních kmenů mikroorganismů [10]. Zejména v Rusku převyšuje úroveň rezistence na aminoglykosidy, zejména na gentamicin, ve většině ostatních zemí [11].

Vznik rezistence na aminoglykosidy je primárně způsoben enzymatickou inaktivací antibiotik modifikací [11, 12]. Modifikované molekuly ztrácejí schopnost vázat se na ribozomy a potlačovat syntézu proteinů v mikroorganismech. Existují tři skupiny enzymů modifikujících aminoglykosidy (AMF): acetyltransferázy (AAS), které připojují molekulu kyseliny octové, fosfor transferázy (APH), připojují molekulu kyseliny fosforečné, nukleotidyl nebo adenylyltransferázu (ANT), které se vážou k molekule nukleotidů. Obecně je to gentamicin, který je substrátem pro mnohem větší množství AMP než jiné aminoglykosidy generací II a III, což určuje vysokou úroveň rezistence na toto antibiotikum. Možnost modifikace amikacinu naopak určuje nejmenší množství AMP mezi aminoglykosidy; řada bakterií rezistentních na gentamicin, netilmicin a další léky této skupiny na něj zůstává citlivá..

Podle údajů o rezistenci na antibiotika v Rusku za období 2002-2004 byla pozorována extrémně vysoká rezistence nozokomiálních kmenů P. aeruginosa a Klebsiella pneumoniae na gentamicin, a to 74,9%, respektive 76,5% - obr. 2, obr. 3 [13]. Nejaktivnější proti těmto patogenům je amikacin, na který je necitlivých až 35,8% K. pneumoniae a 42,9% kmenů P. aeruginosa.

V jiné studii (Micromax) provedené v nemocnicích v Moskvě, Smolensku a Jekatěrinburgu byla frekvence izolace kmenů P. aeruginosa a K. pneumoniae necitlivých na amikacin 11%, respektive 10,8% [14]. V tomto ohledu je nesmírně důležité řídit se přesně místními údaji o antibiotické rezistenci patogenů..

Použití aminoglykosidů při léčbě infekcí dýchacích cest

Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy nejsou účinné proti hlavnímu původci komunitních infekcí dýchacích cest - S. pneumoniae, nelze je použít k léčbě komunitní pneumonie (jak v ambulantní, tak v ambulantní praxi) a jiných komunitně získaných infekcí horních a dolních dýchacích cest.... Snad jedinou klinickou situací ospravedlňující jmenování aminoglykosidů je těžká komunitní pneumonie způsobená P. aeruginosa. V tomto případě se používá ceftazidim, cefepim, cefoperazon / sulbaktam, tikarcilin / klavulanát, piperacilin / tazobaktam, karbapenemy (meropenem, imipenem) nebo ciprofloxacin nebo v režimu monoterapie nebo v kombinaci s aminoglykosidy II - III..

Plicní absces a pleurální empyém

Potenciálními původci plicního abscesu jsou anaerobní mikroorganismy - Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. nebo sdružení anaerobních a aerobních bakterií (především zástupci čeledi Enterobacteriacea - K. pneumoniae a K. oxytoca) [16]. Ruští odborníci doporučují jako léky volby použití aminopenicilinů chráněných inhibitory (amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbaktam) nebo cefoperazon / sulbaktam. Při absenci těchto antibiotik nebo jejich neúčinnosti lze použít karbapenemy, peniciliny chráněné inhibitory (tikarcilin / klavulanát, piperacilin / tazobaktam) nebo kombinace klindamycinu s aminoglykosidy II. A III. Generace [17].

V etiologii pleurálního empyému hrají hlavní roli gramnegativní bakterie (15–32%) a anaeroby (5–19%). S. aureus tvoří 7-15% případů, S. pneumoniae je izolován u 5-7% pacientů, H. influenzae je ještě méně častý. Ve 20–25% případů se vyskytují mikrobiální asociace, především anaerobů a aerobů, představované gramnegativními bakteriemi [18]. Antibiotická léčba by měla být pokud možno prováděna účelně, tj. S přihlédnutím k údajům mikrobiologického vyšetření obsahu pleurální dutiny. U akutního post-pneumonického pleurálního empyému způsobeného S. pneumoniae a S. pyogenes se jako léky volby používají v monoterapii cefalosporiny generací II - IV. Alternativou jsou linkosamidy nebo vankomycin. U stafylokokového akutního post-pneumonického empyému se používá oxacilin nebo cefazolin; alternativy se považují za linkosamidy, kyselinu fusidovou, vankomycin a linezolid. V případě akutního post-pneumonického pleurálního empyému způsobeného Haemophilus influenzae jsou léky volby cefalosporiny generace III nebo IV. Alternativou k nim jsou „chráněné“ aminopeniciliny (amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbaktam) nebo fluorochinolony.

V etiologii subakutního a chronického pleurálního empyému hrají hlavní roli anaerobní streptokoky, bakteroidy, často ve spojení s mikroorganismy z čeledi Enterobacteriaceae. Léky první linie jsou v tomto případě „chráněné“ aminopeniciliny - amoxicilin / klavulanát nebo ampicilin / sulbaktam. Jako alternativní léky se doporučuje linkosamid v kombinaci s aminoglykosidy generace II nebo III nebo cefalosporiny generace II - IV nebo karbapenemy (imipenem, meropenem) nebo tikarcilin / klavulanát nebo piperacilin / tazobaktam [17]. U pleurálního empyému je zpravidla nemožné vyléčit pacienta bez chirurgického zákroku a ve většině případů je nutná drenáž torakotomie, méně často se používá torakoskopie a dekortikace.

Nozokomiální pneumonie

Nozokomiální pneumonie (NP) se řadí na druhé místo mezi všemi nozokomiálními infekcemi (13–18%) a je nejčastější infekcí (≥ 45%) na jednotkách intenzivní péče (JIP) [19, 23]. NP se vyvíjí v průměru u 0,5–1% všech hospitalizovaných pacientů a u 10–20% hospitalizovaných na JIP. Zvláštní kategorie NP u pacientů na mechanické ventilaci (pneumonie spojená s ventilátorem - VAP) se vyvíjí u 9–27% z celkového počtu intubovaných pacientů. Z hlediska úmrtnosti je NP lídrem mezi nozokomiálními infekcemi, které způsobují úmrtí v průměru od 30 do 70% pacientů [20, 21].

NP je nejčastěji způsoben aerobními gramnegativními mikroorganismy - P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae a Acinetobacter spp. (obr. 4). V poslední době došlo ke zvýšení míry detekce S. aureus, včetně MR (MRSA) [21]. Většina případů NP má polymikrobiální etiologii [22]. Frekvence výskytu multirezistentních patogenů závisí na populaci pacientů (nejčastěji u pacientů se závažnými chronickými onemocněními, rizikovými faktory pro zápal plic a pozdním vývojem pneumonie> 5 dní), nemocnici a typu oddělení, což naznačuje naléhavou potřebu získat místní údaje.

Při výběru antibiotik pro empirickou antibiotickou terapii NP je nutné se zaměřit především na lokální údaje o antibiotické rezistenci patogenů. Je třeba si uvědomit, že tato data je třeba pravidelně aktualizovat, protože bakteriální rezistence se může časem měnit v závislosti na struktuře a frekvenci užívání antibiotik..

V současné době se doporučuje přístup k antibiotické terapii NP v závislosti na načasování vývoje onemocnění. Pro časný NP (≤ 5 dní), který se vyvíjí u pacientů bez rizikových faktorů, používejte jako monoterapii cefalosporiny, amoxicilin / klavulanát, amoxicilin / klavulanát, levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin a ertapenem jako monoterapii.

Naopak u pacientů s pozdním (> 5 dnů) NP nebo za přítomnosti rizikových faktorů pro multirezistentní patogeny se doporučuje kombinovaná léčba - antipseudomonální cefalosporin nebo karbapenem nebo cefoperazon / sulbaktam v kombinaci s amikacinem nebo fluorochinolonem s pseudomonální aktivitou.

Aminoglykosidy se také používají v kombinaci s karbapenemem pro NP zavedené etiologie, zejména způsobené E. coli, K. pneumoniae, jinými gramnegativními mikro-
organismy (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa nebo Acinetobacer spp. (tabulka 7).

Tradiční doba léčby NP je 14–21 dní, moderní taktika léčby pacientů s CAP však v případě účinné počáteční empirické léčby předpokládá zkrácení doby trvání antibiotické léčby na 7 dní [21]. Při použití aminoglykosidů pro kombinovanou empirickou terapii může být jejich užívání přerušeno po 5-7 dnech u pacientů s klinickou účinností léčby.

Závěrem je třeba ještě jednou poznamenat, že použití aminoglykosidů k ​​léčbě komunitních infekcí dýchacích cest je nepřijatelné; u nozokomiálních infekcí by se aminoglykosidy (netilmicin, amikacin) měly používat pouze v určitých klinických situacích a pouze v kombinaci s jinými antibakteriálními léky.

Aminoglykosidy

Hlavní klinický význam aminoglykosidů spočívá v jejich aktivitě proti gramnegativním bakteriím. Aminoglykosidy mají silný a rychlejší baktericidní účinek než p-laktamy, velmi zřídka způsobují alergické reakce, ale ve srovnání s p-laktamy jsou mnohem toxičtější. Aminoglykosidy jsou klasifikovány podle generace (tabulka 5-9).

Obecné vlastnosti

Spektrum aktivity. Grampozitivní koky: stafylokoky, včetně stafylokoků rezistentních na penicilin a některé methicilin rezistentní S. aureus (aminoglykosidy generací II-III); streptokoky a enterokoky jsou středně citlivé na streptomycin a gentamicin. Gramnegativní bakterie: E. coli, proteasy, klebsiella, enterobakterie, serrata atd., P. aeruginosa (aminoglykosidy generací I-III).

Tabulka 5-9. Klasifikace aminoglykosidů
1. generace2. generaceIII generace
StreptomycinGentamicinAmikacin
NeomycinTobramycin
KanamycinNetilmicin

Na M. tuberculosis působí pouze streptomycin, kanamycin a amikacin. Anaeroby a atypické patogeny jsou rezistentní.

Pneumokoky jsou rezistentní na aminoglykosidy, takže jejich použití v komunitní pneumonii je chybou.

Farmakokinetika. Prakticky se neabsorbuje v gastrointestinálním traktu, ale dobře se vstřebává, pokud se podává intramuskulárně a interpleurálně. Ve srovnání s P-laktamy a zejména makrolidy vytvářejí nižší koncentrace v bronchiálních sekrecích. Nejsou metabolizovány v játrech, vylučovány v nezměněné formě močí. T 1/2 všech léků - 2-3,5 hodiny. U novorozenců se kvůli nezralosti ledvin T zvyšuje na 5-8 hodin.

Nežádoucí účinky. Ototoxicita (vestibulotoxicita, kochleatoxicita), nefrotoxicita, neuromuskulární blokáda.

Rizikové faktory pro vznik nežádoucích účinků: vysoké dávky; dlouhodobé užívání (více než 7-10 dní); hypokalémie, dehydratace; poškození vestibulárního aparátu, ledvin; současné užívání jiných nefrotoxických a ototoxických léků (amfotericin B, polymixin B, furosemid atd.); současné nebo předchozí podávání svalových relaxancií; botulismus, myasthenia gravis; rychlé intravenózní podání aminoglykosidů nebo jejich velkých dávek do pleurální dutiny.

Opatření k prevenci nežádoucích účinků. Nepřekračujte maximální denní dávku, pokud není možné určit koncentraci aminoglykosidů v krvi.

Monitorujte funkci ledvin před předepsáním aminoglykosidu a poté každé 2-3 dny (stanovení sérového kreatininu s výpočtem glomerulární filtrace).

Dodržujte maximální dobu léčby - 7-10 dní.

Nemůžete předepsat dva aminoglykosidy současně nebo nahradit jeden lék jiným, pokud byl první aminoglykosid používán po dobu 7-10 dnů. Opakovaný kurz lze provést nejdříve poté

Monitorujte sluch a vestibulární aparát (rozhovory s pacienty, v případě potřeby audiometrie).

Pomocná opatření pro podezření na toxické účinky. Nejprve - stažení drog. Sluchové postižení je obvykle nevratné, zatímco funkce ledvin se postupně obnovuje. S rozvojem neuromuskulární blokády se chlorid vápenatý podává intravenózně jako protijed.

Lékové interakce. Synergismus v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny (ale ne při injekci ve stejné stříkačce!).

Antagonismus s p-laktamovými antibiotiky a heparinem, pokud jsou smíchány v jedné stříkačce kvůli fyzikálně-chemické neslučitelnosti.

Zvýšené toxické účinky v kombinaci s jinými nefro- a ototoxickými léky (polymyxin B, amfotericin B, furosemid atd.).

Indikace. Aminoglykosidy v kombinaci s (3-laktamy se používají k pneumonii u novorozenců, vzhledem k tomu, že jedním z hlavních patogenů je gramnegativní flóra. Kromě toho gentamicin synergizuje s ampicilinem ve vztahu ke klisterii.

Pneumonie na pozadí takzvaných strukturálních plicních lézí (vývojové anomálie, chronická bronchitida atd.), Kde je obzvláště častá gramnegativní flóra.

V případě, že bude rozhodnuto předepsat aminoglykosidy, měla by být jejich volba založena na spektru aktivity a bezpečnosti. Vzhledem k vysoké úrovni odolnosti gramnegativní flóry vůči gentamicinu se doporučuje používat ne gentamicin, ale netilmicin nebo amikacin. Z hlediska bezpečnosti, snižujícího riziko vzniku ototoxicity a nefrotoxicity, by měl být upřednostňován netilmicin.

Zvláštní indikací pro jmenování aminoglykosidů je tuberkulóza, při které se používají pouze tři léky (streptomycin, kanamycin, amikacin), ale vždy v kombinaci s jinými antituberkulózními léky.

Zásady dávkování aminoglykosidů. Vzhledem k tomu, že při používání aminoglykosidů se mohou vyvinout závažné nežádoucí účinky, a při zohlednění zvláštností jejich farmakokinetiky (vylučování ledvinami v nezměněné formě) je třeba věnovat zvláštní pozornost správnému výpočtu dávek aminoglykosidů. V tomto případě je třeba vzít v úvahu dva klíčové body: dávku aminoglykosidů je nutné nutně vypočítat na kg tělesné hmotnosti; dávka by měla být upravena na základě individuálních charakteristik pacienta (věk, funkce ledvin, lokalizace infekce).

Faktory určující dávku aminoglykosidů.

Typ léku a tělesná hmotnost pacienta. Dávky u dětí starších 1 měsíce. :

  • amikacin - 15-20 mg / kg / den. v 1-2 úvod;
  • gentamicin - 3-5 mg / kg / den. v 1-2 úvod;
  • netilmicin - 4-6,5 mg / kg / den. v úvodu 1-2.

Vypočítaná jednotlivá dávka může být zaokrouhlena na nejbližší prakticky přijatelný objem pro podání.

  • Obezita. Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, měla by být jejich dávka u obezity snížena. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25% nebo více, měla by být dávka vypočítaná ze skutečné tělesné hmotnosti snížena o 25%. U vyhublých pacientů by naopak měla být dávka zvýšena o 25%..
  • Stáří. Novorozené děti by měly dostávat relativně velkou dávku na kg tělesné hmotnosti, protože mají zvýšený distribuční objem. Dávka gentamicinu je tedy až 7,5 mg / kg / den. Obecně u novorozenců závisí dávka aminoglykosidů a frekvence podávání na dvou faktorech: stupni nedonošenosti a postnatálním věku. To je způsobeno nezralostí funkce ledvin, jejíž tvorba nastává po narození..
  • Funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy se vylučují z těla v nezměněné formě močí, je v případě poruchy funkce ledvin nutné snížit denní dávku. Nejinformativnějším ukazatelem funkce ledvin je endogenní clearance kreatininu (glomerulární filtrace), která se u dětí počítá pomocí Schwarzova vzorce (Schwarz, 1987). Pro správnou volbu dávky aminoglykosidů musí být před stanovením léku provedeno stanovení sérového kreatininu a výpočet jeho clearance a opakováno každé 2-3 dny. Pokles clearance o více než 25% oproti původní hladině naznačuje možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů. Pokles glomerulární filtrace o více než 50% je indikací pro zrušení aminoglykosidů.
  • Při selhání ledvin je první jednotlivá dávka gentamicinu a netilmicinu 1,5-2 mg / kg a amikacinu - 7,5 mg / kg. Následné jednotlivé dávky jsou určeny vzorcem:
    1. dávka (mg) x CC, 100, kde CC je clearance kreatininu v ml / min / 1,73 m2.
  • Závažnost a umístění infekce. U pneumonie je předepsána maximální dávka. Obzvláště vysoké dávky se podávají pacientům s cystickou fibrózou, protože distribuce aminoglykosidů je významně narušena, ale je žádoucí stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi..

Mnohonásobnost úvodu. Aminoglykosidy se tradičně podávají 2-3krát denně. Na základě mnoha studií se však ukázalo, že v mnoha případech lze celou denní dávku aminoglykosidů podávat jednou denně. Při jediném způsobu podání se klinická účinnost nesnižuje a frekvence nežádoucích účinků se může dokonce snížit.

Při jednom podání se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po dobu 15-20 minut, protože je obtížné injikovat velké množství léčiva intramuskulárně.

Terapeutické monitorování léků. U aminoglykosidů byl stanoven vztah mezi jejich koncentrací v séru, terapeutickým účinkem a výskytem ototoxicity a nefrotoxicity..

Tabulka 5-10. Terapeutické koncentrace aminoglykosidů v séru
DrogaKoncentrace (μg / ml)
vrchol, ne ménězbytkové, nic víc
Gentamicin6-102
Netilmicin6-102
Amikacin20-30deset

Farmakokinetika aminoglykosidů má současně velké individuální výkyvy. Výsledkem je, že se zavedením středních dávek léčiv má přibližně polovina pacientů subterapeutické koncentrace.

Při provádění terapeutického monitorování léků se stanoví:

  • maximální koncentrace aminoglykosidů v krevním séru - 60 minut po intramuskulárním podání léčiva nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání;
  • zbytková koncentrace - před zavedením další dávky.

Zjištění maximální koncentrace, která není nižší než prahová hodnota (tabulky 5-10), naznačuje dostatečnost použité dávky aminoglykosidu. Vysoké vrcholové koncentrace nepředstavují pro pacienta riziko. Zbytková koncentrace převyšující terapeutickou hladinu naznačuje akumulaci léčiva a nebezpečí toxických účinků. V takovém případě se denní dávka sníží nebo se prodlouží interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí určit pouze zbytkovou koncentraci.

Streptomycin

Má vysokou kochleatoxicitu a zejména vestibulotoxicitu, ale je nejméně nefrotoxický pro aminoglykosidy. Používá se hlavně pouze pro tuberkulózu.

Zastaralá droga. Zachovává si svůj význam pouze u tuberkulózy (jako lék druhé linie).

Garamicin, Gentamicin-K

Hlavní aminoglykosid II. Generace. Ve srovnání s kanamycinem je aktivnější, mimo jiné proti mikroflóře rezistentní na aminoglykosidy 1. generace. Působí na Pseudomonas aeruginosa.

Varování. V současné době si díky nozokomiálním mikroorganismům, zejména Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella, vzhledem k širokému (často neoprávněnému) použití gentamicinu získala sekundární rezistenci.

Dávkování. Novorozenci: parenterálně - 5-7,5 mg / kg / den ve 2-3 injekcích.

Děti do 12 let: parenterálně - 3–5 mg / kg / den v 1–2 podáních.

Netromycin

Aktivní proti některým nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií rezistentních na gentamicin. Ve srovnání s gentamicinem má menší ototoxicitu a nefrotoxicitu. Dávkování. Parenterálně - 4–6,5 mg / kg / den při 1–2 podáních.

Amikin

Je to nejúčinnější z aminoglykosidů. Působí na mnoho kmenů gramnegativních bakterií (včetně P. aeruginosa) rezistentních na gentamicin a další aminoglykosidy druhé generace. Aktivní proti M. tuberculosis.

Používá se k léčbě gramnegativních infekcí způsobených multirezistentní mikroflórou. Nejvýhodnější z aminoglykosidů pro empirickou terapii nozokomiální pneumonie.

Dávkování. Parenterálně - 15-20 mg / kg / den při 1-2 podáních.

Pokud najdete chybu, vyberte část textu a stiskněte Ctrl + Enter.