Aminoglykosidy jsou co

  • Bronchitida

Aminoglykosidy jsou jednou z prvních skupin antibiotik. První aminoglykosid - streptomycin byl získán v roce 1944. V současné době se rozlišují tři generace aminoglykosidů.

Klasifikace aminoglykosidů

1. generace2. generaceIII generace
StreptomycinGentamicinAmikacin
NeomycinTobramycin
KanamycinNetilmicin

Hlavní klinickou hodnotou aminoglykosidů je léčba nozokomiálních infekcí způsobených aerobními gramnegativními patogeny a infekční endokarditida. Streptomycin a kanamycin se používají při léčbě tuberkulózy. Neomycin, jako nejtoxičtější z aminoglykosidů, se používá pouze interně a lokálně.

Aminoglykosidy mají potenciální nefrotoxicitu, ototoxicitu a mohou způsobit neuromuskulární blokádu. S přihlédnutím k rizikovým faktorům však může projev ADR snížit jediné podání celé denní dávky, krátké cykly léčby a TDM..

Mechanismus účinku

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek, který je spojen s porušením syntézy proteinů ribozomy. Stupeň antibakteriální aktivity aminoglykosidů závisí na jejich maximální (maximální) koncentraci v krevním séru. Při použití společně s peniciliny nebo cefalosporiny je pozorována synergie u některých gramnegativních a grampozitivních aerobních mikroorganismů.

Spektrum aktivity

Aminoglykosidy generací II a III se vyznačují na dávce závislou baktericidní aktivitou proti gramnegativním mikroorganismům čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Atd.), Jakož i nefermentující gramnegativní bacily (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglykosidy jsou účinné proti jiným stafylokokům než MRSA. Streptomycin a kanamycin působí na M. tuberculosis, zatímco amikacin je aktivnější proti M. avium a dalším atypickým mykobakteriím. Streptomycin a gentamicin působí na enterokoky. Streptomycin je účinný proti původcům moru, tularemie, brucelózy.

Aminoglykosidy jsou neaktivní proti S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, anaerobům (Bacteroides spp., Clostridium spp. Atd.). K identifikaci těchto mikroorganismů lze navíc použít rezistenci S.pneumoniae, S.maltophilia a B.cepacia na aminoglykosidy..

Navzdory skutečnosti, že aminoglykosidy jsou in vitro účinné proti hemofilii, shigelám, salmonelám, legionelám, klinická účinnost při léčbě infekcí způsobených těmito patogeny nebyla stanovena..

Farmakokinetika

Při perorálním podání se aminoglykosidy prakticky neabsorbují, proto se používají parenterálně (kromě neomycinu). Po i / m podání se rychle a úplně vstřebávají. Maximální koncentrace se vyvíjejí 30 minut po ukončení i / v infuze a 0,5-1,5 h po i / m podání.

Maximální koncentrace aminoglykosidů se u jednotlivých pacientů liší, protože závisí na distribučním objemu. Distribuční objem zase závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutiny a tukové tkáně a stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitem, se zvyšuje distribuční objem aminoglykosidů. Naopak s dehydratací nebo svalovou dystrofií klesá.

Aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině, včetně séra, exsudátů abscesu, ascitických, perikardiálních, pleurálních, synoviálních, lymfatických a peritoneálních tekutin. Jsou schopni vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým zásobováním krví: játra, plíce, ledviny (kde se hromadí v kůře). Nízké koncentrace jsou zaznamenány ve sputu, bronchiálních sekrecích, žluči a mateřském mléce. Aminoglykosidy neprocházejí BBB dobře. Se zánětem mozkových plen se mírně zvyšuje propustnost. Novorozenci dosahují vyšších koncentrací CSF než dospělí.

Aminoglykosidy nejsou metabolizovány, vylučovány ledvinami nezměněnou glomerulární filtrací, což vytváří vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, renálních funkcích a souběžné patologii pacienta. U pacientů s horečkou se může zvýšit, se snížením funkce ledvin se výrazně zpomalí. U starších osob může být vylučování také zpomaleno v důsledku snížené glomerulární filtrace. Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2-4 hodiny, u novorozenců - 5-8 hodin, u dětí - 2,5-4 hodiny. Při selhání ledvin se poločas může zvýšit na 70 hodin nebo více.

Nežádoucí účinky

Ledviny: Nefrotoxicita se může projevit zvýšenou žízní, významným zvýšením nebo snížením množství moči, sníženou rychlostí glomerulární filtrace a zvýšenými hladinami kreatininu v séru. Rizikové faktory: počáteční renální dysfunkce, pokročilý věk, vysoké dávky, dlouhá léčba, současné užívání jiných nefrotoxických léků (amfotericin B, polymyxin B, vankomycin, kličková diuretika, cyklosporin). Kontrolní opatření: opakované klinické testy moči, stanovení kreatininu v séru a výpočet glomerulární filtrace každé 3 dny (pokud tento indikátor poklesne o 50%, aminoglykosid by měl být zrušen).

Ototoxicita: ztráta sluchu, hluk, zvonění nebo pocit „ucpání“ v uších. Rizikové faktory: pokročilý věk, počáteční porucha sluchu, vysoké dávky, dlouhá léčba, souběžné užívání jiných ototoxických léků. Preventivní opatření: kontrola sluchové funkce, včetně audiometrie.

Vestibulotoxicita: zhoršená koordinace pohybů, závratě. Rizikové faktory: pokročilý věk, počáteční vestibulární poruchy, vysoké dávky, dlouhá léčba. Preventivní opatření: sledování funkce vestibulárního aparátu, včetně provádění zvláštních testů.

Neuromuskulární blokáda: respirační deprese až do úplného ochrnutí dýchacích svalů. Rizikové faktory: počáteční neurologická onemocnění (parkinsonismus, myasthenia gravis), současné užívání svalových relaxancií, porucha funkce ledvin. Intervence: IV chlorid vápenatý nebo anticholinesteráza.

Nervový systém: bolest hlavy, celková slabost, ospalost, záškuby svalů, parestézie, křeče; při použití streptomycinu se může objevit pocit pálení, necitlivost nebo parestézie v obličeji a ústní dutině.

Alergické reakce (vyrážka atd.) Jsou vzácné.

Místní reakce (flebitida s intravenózní injekcí) jsou vzácné.

Indikace

Empirická terapie (ve většině případů se předepisuje v kombinaci s β-laktamy, glykopeptidy nebo antianaerobními léky, v závislosti na podezřelých patogenech):

Posttraumatická a pooperační meningitida.

Aminoglykosidy z hlediska moderní praxe v léčbě infekcí dýchacích cest

Vznik aminoglykosidových antibiotik sahá až k objevu streptomycinu, prvního léku účinného proti Mycobacterium tuberculosis, který provedla výzkumná skupina Zelman Waxman v roce 1943 [1]..

Vznik aminoglykosidových antibiotik sahá až do objevení streptomycinu, prvního léku aktivního proti Mycobacterium tuberculosis, výzkumnou skupinou Zelman Waxman v roce 1943 [1]. Za takový vynikající objev byl Waxman v roce 1952 oceněn Nobelovou cenou, při jejímž předání bylo poznamenáno, že „na rozdíl od objevu penicilinu profesorem Alexanderem Flemingem, k němuž došlo z velké části kvůli případu, byl příjem streptomycinu výsledkem dlouhé, systematické a neúnavné práce velké skupiny vědci ".

Následně byla na základě přírodních struktur produkovaných různými zástupci aktinomycet (přírodních antibiotik) a mezi jejich polosyntetickými deriváty vyvinuta velká skupina antibakteriálních léčiv, která představovala třídu aminoglykosidů. V současné době existují tři generace aminoglykosidů (tabulka 1). První generace zahrnuje streptomycin, neomycin, kanamycin a monomycin, jejichž použití je v současné fázi omezeno kvůli jejich toxicitě. Druhá generace se skládá z gentamicinu, tobramycinu, sisomycinu a netilmicinu. Amikacin a isepamycin jsou ve třetí generaci aminoglykosidů.

Název této skupiny antibiotik je dán molekulární strukturou, která je založena na aminocukrech spojených glykosidovou vazbou s aglykonovou částí molekuly (obr. 1).

Mechanismus účinku aminoglykosidů je spojen s nevratnou inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů v mikroorganismech citlivých na ně. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy bílkovin nemají aminoglykosidová antibiotika bakteriostatický, ale baktericidní účinek. Aminoglykosidy generací II a III mají široké spektrum antimikrobiální aktivity, zejména proti většině gramnegativních mikroorganismů čeledi Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Atd.), Stejně jako nefermentující gramnegativní mikroorganismy tyčinky (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Aminoglykosidy jsou kromě kmenů rezistentních na methicilin (MR) také účinné proti Staphylococcus aureus. Jednotliví zástupci třídy se mezi sebou liší aktivitou a spektrem činnosti. Zejména aminoglykosidy 1. generace (streptomycin, kanamycin) jsou nejúčinnější proti M. tuberculosis, monomycin je účinný proti některým prvokům. Všechny aminoglykosidy II. A III. Generace jsou účinné proti P. aeruginosa, přičemž nejaktivnější je tobramycin. Sisomycin je aktivnější než gentamicin proti Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (tabulka 2).

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin, který je spojen s rezistencí na působení enzymů, které inaktivují jiné aminoglykosidy; proto může antibiotikum zůstat aktivní proti kmenům P. aeruginosa rezistentním na tobramycin, gentamicin a netilmicin [2, 5, 12]. Další zástupce třetí generace, isepamycin, je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. a Nocardia spp.

Všichni zástupci třídy aminoglykosidů jsou neaktivní proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia a anaerobům (Bacteroides spp., Clostridium spp. Atd.). Kromě toho je třeba si uvědomit, že při identifikaci těchto mikroorganismů se používá rezistence S. pneumoniae, S. maltophilia a B. cepacia na aminoglykosidy. Aminoglykosidy in vitro jsou účinné proti Shigella, Salmonella, Legionella, ale jejich jmenování pro tyto infekce je nepřijatelné, protože jsou klinicky neúčinné proti patogenům lokalizovaným intracelulárně [2].

V některých případech mají aminoglykosidy postantibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léčiva v ohnisku infekce..

Všechny aminoglykosidy jsou charakterizovány prakticky stejnou farmakokinetikou (tabulka 3). Antibiotické molekuly jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech a při perorálním podání se prakticky neabsorbují z gastrointestinálního traktu (méně než 2% vstupují do systémového oběhu). Ve výsledku je hlavní cesta podávání aminoglykosidů parenterální (kromě neomycinu). Vazba aminoglykosidů na krevní proteiny je nízká a pohybuje se u různých antibiotik od 0 do 30% (například tobramycin se prakticky neváže na proteiny). Doba pro dosažení Cmax intramuskulární injekcí je 1–1,5 hodiny. Aminoglykosidy prakticky nepodstupují biotransformaci, vylučují se ledvinami nezměněnou glomerulární filtrací a vytvářejí vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, funkci ledvin a souběžné patologii pacienta (například s horečkou se zvyšuje, lék se vylučuje vysokou rychlostí u drogově závislých, nižší rychlostí u těhotných žen, se snížením funkce ledvin, rychlost vylučování se významně zpomaluje). Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2–4 hodiny, při selhání ledvin se období může zvýšit na 70 hodin nebo více. Maximální koncentrace aminoglykosidů se u jednotlivých pacientů liší a závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutin a tukové tkáně a stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitem, se zvyšuje distribuční objem aminoglykosidů. Naopak s dehydratací nebo svalovou dystrofií klesá.

Aminoglykosidy jsou schopné vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým zásobováním krví: játra, plíce, ledviny, naopak nízké koncentrace jsou pozorovány ve sputu, bronchiálních sekrecích, žluči a mateřském mléce. Aminoglykosidy neprocházejí dobře hematoencefalickou bariérou, ale se zánětem mozkových blan se zvyšuje jejich propustnost.

S ohledem na zvláštnosti farmakokinetiky aminoglykosidů a potenciální specifickou toxicitu této skupiny antibiotik je nutné správně vypočítat dávku použitých léků. Dávka aminoglykosidů (nejen u dětí, ale iu dospělých!) By měla být vypočítána na základě tělesné hmotnosti s přihlédnutím k individuálním charakteristikám pacienta (věk, funkce ledvin, lokalizace infekce).

Faktory, které určují dávku aminoglykosidů, jsou [2]:

Dávky pro dospělé a děti starší než 1 měsíc: streptomycin, kanamycin, amikacin, 15–20 mg / kg / den v 1–2 injekcích; gentamicin, tobramycin - 3–5 mg / kg / den při 1–2 podáních; netilmicin - 4–6,5 mg / kg / den při 1–2 podání.

Moderní praxe používání aminoglykosidů umožňuje zavedení léku jednou denně, což je oprávněné jak z mikrobiologického hlediska (závislé na dávce, rychle se rozvíjející baktericidní účinek; dlouhodobý postantibiotický účinek), tak klinické (nižší toxicita aminoglykosidů při jednom podání s obdobnou účinností léčby) [2, 3]. V současné době se pro většinu indikací používá jediné denní podávání aminoglykosidů (s výjimkou endokarditidy a meningitidy). Při jednom podání se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po dobu 15–20 minut.

Je nesmírně důležité, aby se aminoglykosidy vyznačovaly variabilitou farmakokinetických parametrů. Se zavedením stejné dávky lze potenciálně toxické hladiny přírodních aminoglykosidů v krvi (10–14 μg / ml) detekovat v průměru u 10% pacientů, koncentrace nižší než koncentrace potřebné pro adekvátní léčbu jsou detekovány u 25% pacientů a více [3]. V tomto ohledu jsou nejvýhodnější polosyntetické léky - amikacin a netilmicin, které mají nejmenší variabilitu ukazatelů. Kromě toho je tato skupina léků charakterizována úzkým bezpečnostním koridorem, tj. Nevýznamnou propastí mezi účinnou a toxickou hladinou koncentrací v krvi. V tomto ohledu je jediným způsobem optimalizace léčby aminoglykosidy neustálé sledování farmakokinetiky, které umožňuje vyloučit tvorbu toxických nebo subterapeutických hladin léčiva v krvi (tabulka 4)..

Při provádění terapeutického monitorování určete: 1) maximální koncentraci aminoglykosidů v krevním séru - 60 minut po intramuskulárním podání léčiva nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání; 2) zbytková koncentrace - před zavedením další dávky. Stanovení maximální koncentrace, která není nižší než prahová hodnota, naznačuje dostatečnost použité dávky aminoglykosidu, zatímco jeho vysoké hladiny nepředstavují pro pacienta žádné nebezpečí. Hodnota reziduální koncentrace převyšující terapeutickou hladinu naznačuje akumulaci léčiva a nebezpečí vzniku toxických účinků. V takovém případě se denní dávka sníží nebo se prodlouží interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí určit pouze zbytkovou koncentraci [2].

Aminoglykosidy jsou léky s nízkou úrovní obecné toxicity. Vyznačují se však specifickými nežádoucími účinky, zejména otoxicitou a nefrotoxicitou. Výskyt těchto reakcí se u léku liší. V klinických studiích bylo prokázáno, že výskyt nefrotoxicity při užívání netilmicinu je 2,8%, amikacinu - 8,5%, gentamicinu - 11,1% a tobramycinu - 11,5% [9]. Ototoxické reakce jsou pozorovány u 2,3% pacientů, kteří dostávali netilmicin, 7,7%, kteří dostávali gentamicin, 9,7% - tobramycin a 13,8% - amikacin [9]. Ototoxicita se projevuje jak ve formě vestibulárních poruch (častěji při užívání streptomycinu, gentamicinu, tobramycinu), tak ve formě poruchy sluchu (amikacin, netilmicin). Poškození sluchu a poškození vestibulárního kochleárního nervu mohou být nevratné, pravděpodobnost těchto reakcí se zvyšuje se zvyšováním dávky léku, s prodlouženým průběhem léčby, u starších pacientů a pacientů s počátečním poškozením sluchadla. Naproti tomu jsou renální dysfunkce s aminoglykosidy nejčastěji reverzibilní. Gentamicin je vysoce nefrotoxický; amikacin a netilmicin jsou nejbezpečnější léky. V některých případech je užívání aminoglykosidů doprovázeno poruchou neuromuskulárního vedení, rozvojem parestézií, periferními neuropatiemi.

Z hlediska prevence rozvoje nežádoucích účinků je nejdůležitější dříve zmíněná kontrola hlavních farmakokinetických parametrů, která by měla být omezena na stanovené limity (tabulky 3 a 4). Současné užívání aminoglykosidů s jinými léky vylučovanými z těla ledvinami je také jedním z rizikových faktorů, které ovlivňují frekvenci nebo stupeň projevů nežádoucích účinků. Aminoglykosidy se nedoporučují používat s amfotericinem B, cisplatinou, svalovými relaxanci a vankomycinem.

Po dlouhou dobu jsou aminoglykosidy široce používanými antibakteriálními léky a jsou zahrnuty do standardů léčby infekcí různé lokalizace (tabulka 5). V současné fázi je praktický význam této skupiny antibiotik primárně spojen s léčbou nozokomiálních infekcí způsobených hlavně gramnegativními mikroorganismy. Hlavními indikacemi pro použití aminoglykosidů II. A III. Generace jsou závažné infekce: sepse, septická endokarditida, osteomyelitida, infekce kůže a měkkých tkání, nozokomiální pneumonie, generalizované infekce ran a popálenin, peritonitida, pooperační hnisavé komplikace, infekce ledvin a močových cest atd. Ve většině případů se aminoglykosidy podávají v kombinaci s beta-laktamem a antianaerobními antibiotiky. Je třeba poznamenat, že pouze amikacin může sloužit jako prostředek empirické terapie, protože více než 70% kmenů gramnegativních bakterií na něj zůstává vysoce citlivých. Předepsání dalších aminoglykosidů se doporučuje po potvrzení citlivosti na gentamicin nebo specifické antibiotikum vylučovaných patogenů.

Odolnost mikroorganismů vůči aminoglykosidům

Bohužel více než půl století používání aminoglykosidů, a to i pro nepřiměřené indikace (infekce dýchacích cest získané komunitou atd.), Vedlo ke vzniku a šíření rezistentních kmenů mikroorganismů [10]. Zejména v Rusku převyšuje úroveň rezistence na aminoglykosidy, zejména na gentamicin, ve většině ostatních zemí [11].

Vznik rezistence na aminoglykosidy je primárně způsoben enzymatickou inaktivací antibiotik modifikací [11, 12]. Modifikované molekuly ztrácejí schopnost vázat se na ribozomy a potlačovat syntézu proteinů v mikroorganismech. Existují tři skupiny enzymů modifikujících aminoglykosidy (AMF): acetyltransferázy (AAS), které připojují molekulu kyseliny octové, fosfor transferázy (APH), připojují molekulu kyseliny fosforečné, nukleotidyl nebo adenylyltransferázu (ANT), které se vážou k molekule nukleotidů. Obecně je to gentamicin, který je substrátem pro mnohem větší množství AMP než jiné aminoglykosidy generací II a III, což určuje vysokou úroveň rezistence na toto antibiotikum. Možnost modifikace amikacinu naopak určuje nejmenší množství AMP mezi aminoglykosidy; řada bakterií rezistentních na gentamicin, netilmicin a další léky této skupiny na něj zůstává citlivá..

Podle údajů o rezistenci na antibiotika v Rusku za období 2002-2004 byla pozorována extrémně vysoká rezistence nozokomiálních kmenů P. aeruginosa a Klebsiella pneumoniae na gentamicin, a to 74,9%, respektive 76,5% - obr. 2, obr. 3 [13]. Nejaktivnější proti těmto patogenům je amikacin, na který je necitlivých až 35,8% K. pneumoniae a 42,9% kmenů P. aeruginosa.

V jiné studii (Micromax) provedené v nemocnicích v Moskvě, Smolensku a Jekatěrinburgu byla frekvence izolace kmenů P. aeruginosa a K. pneumoniae necitlivých na amikacin 11%, respektive 10,8% [14]. V tomto ohledu je nesmírně důležité řídit se přesně místními údaji o antibiotické rezistenci patogenů..

Použití aminoglykosidů při léčbě infekcí dýchacích cest

Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy nejsou účinné proti hlavnímu původci komunitních infekcí dýchacích cest - S. pneumoniae, nelze je použít k léčbě komunitní pneumonie (jak v ambulantní, tak v ambulantní praxi) a jiných komunitně získaných infekcí horních a dolních dýchacích cest.... Snad jedinou klinickou situací ospravedlňující jmenování aminoglykosidů je těžká komunitní pneumonie způsobená P. aeruginosa. V tomto případě se používá ceftazidim, cefepim, cefoperazon / sulbaktam, tikarcilin / klavulanát, piperacilin / tazobaktam, karbapenemy (meropenem, imipenem) nebo ciprofloxacin nebo v režimu monoterapie nebo v kombinaci s aminoglykosidy II - III..

Plicní absces a pleurální empyém

Potenciálními původci plicního abscesu jsou anaerobní mikroorganismy - Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. nebo sdružení anaerobních a aerobních bakterií (především zástupci čeledi Enterobacteriacea - K. pneumoniae a K. oxytoca) [16]. Ruští odborníci doporučují jako léky volby použití aminopenicilinů chráněných inhibitory (amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbaktam) nebo cefoperazon / sulbaktam. Při absenci těchto antibiotik nebo jejich neúčinnosti lze použít karbapenemy, peniciliny chráněné inhibitory (tikarcilin / klavulanát, piperacilin / tazobaktam) nebo kombinace klindamycinu s aminoglykosidy II. A III. Generace [17].

V etiologii pleurálního empyému hrají hlavní roli gramnegativní bakterie (15–32%) a anaeroby (5–19%). S. aureus tvoří 7-15% případů, S. pneumoniae je izolován u 5-7% pacientů, H. influenzae je ještě méně častý. Ve 20–25% případů se vyskytují mikrobiální asociace, především anaerobů a aerobů, představované gramnegativními bakteriemi [18]. Antibiotická léčba by měla být pokud možno prováděna účelně, tj. S přihlédnutím k údajům mikrobiologického vyšetření obsahu pleurální dutiny. U akutního post-pneumonického pleurálního empyému způsobeného S. pneumoniae a S. pyogenes se jako léky volby používají v monoterapii cefalosporiny generací II - IV. Alternativou jsou linkosamidy nebo vankomycin. U stafylokokového akutního post-pneumonického empyému se používá oxacilin nebo cefazolin; alternativy se považují za linkosamidy, kyselinu fusidovou, vankomycin a linezolid. V případě akutního post-pneumonického pleurálního empyému způsobeného Haemophilus influenzae jsou léky volby cefalosporiny generace III nebo IV. Alternativou k nim jsou „chráněné“ aminopeniciliny (amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbaktam) nebo fluorochinolony.

V etiologii subakutního a chronického pleurálního empyému hrají hlavní roli anaerobní streptokoky, bakteroidy, často ve spojení s mikroorganismy z čeledi Enterobacteriaceae. Léky první linie jsou v tomto případě „chráněné“ aminopeniciliny - amoxicilin / klavulanát nebo ampicilin / sulbaktam. Jako alternativní léky se doporučuje linkosamid v kombinaci s aminoglykosidy generace II nebo III nebo cefalosporiny generace II - IV nebo karbapenemy (imipenem, meropenem) nebo tikarcilin / klavulanát nebo piperacilin / tazobaktam [17]. U pleurálního empyému je zpravidla nemožné vyléčit pacienta bez chirurgického zákroku a ve většině případů je nutná drenáž torakotomie, méně často se používá torakoskopie a dekortikace.

Nozokomiální pneumonie

Nozokomiální pneumonie (NP) se řadí na druhé místo mezi všemi nozokomiálními infekcemi (13–18%) a je nejčastější infekcí (≥ 45%) na jednotkách intenzivní péče (JIP) [19, 23]. NP se vyvíjí v průměru u 0,5–1% všech hospitalizovaných pacientů a u 10–20% hospitalizovaných na JIP. Zvláštní kategorie NP u pacientů na mechanické ventilaci (pneumonie spojená s ventilátorem - VAP) se vyvíjí u 9–27% z celkového počtu intubovaných pacientů. Z hlediska úmrtnosti je NP lídrem mezi nozokomiálními infekcemi, které způsobují úmrtí v průměru od 30 do 70% pacientů [20, 21].

NP je nejčastěji způsoben aerobními gramnegativními mikroorganismy - P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae a Acinetobacter spp. (obr. 4). V poslední době došlo ke zvýšení míry detekce S. aureus, včetně MR (MRSA) [21]. Většina případů NP má polymikrobiální etiologii [22]. Frekvence výskytu multirezistentních patogenů závisí na populaci pacientů (nejčastěji u pacientů se závažnými chronickými onemocněními, rizikovými faktory pro zápal plic a pozdním vývojem pneumonie> 5 dní), nemocnici a typu oddělení, což naznačuje naléhavou potřebu získat místní údaje.

Při výběru antibiotik pro empirickou antibiotickou terapii NP je nutné se zaměřit především na lokální údaje o antibiotické rezistenci patogenů. Je třeba si uvědomit, že tato data je třeba pravidelně aktualizovat, protože bakteriální rezistence se může časem měnit v závislosti na struktuře a frekvenci užívání antibiotik..

V současné době se doporučuje přístup k antibiotické terapii NP v závislosti na načasování vývoje onemocnění. Pro časný NP (≤ 5 dní), který se vyvíjí u pacientů bez rizikových faktorů, používejte jako monoterapii cefalosporiny, amoxicilin / klavulanát, amoxicilin / klavulanát, levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin a ertapenem jako monoterapii.

Naopak u pacientů s pozdním (> 5 dnů) NP nebo za přítomnosti rizikových faktorů pro multirezistentní patogeny se doporučuje kombinovaná léčba - antipseudomonální cefalosporin nebo karbapenem nebo cefoperazon / sulbaktam v kombinaci s amikacinem nebo fluorochinolonem s pseudomonální aktivitou.

Aminoglykosidy se také používají v kombinaci s karbapenemem pro NP zavedené etiologie, zejména způsobené E. coli, K. pneumoniae, jinými gramnegativními mikro-
organismy (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa nebo Acinetobacer spp. (tabulka 7).

Tradiční doba léčby NP je 14–21 dní, moderní taktika léčby pacientů s CAP však v případě účinné počáteční empirické léčby předpokládá zkrácení doby trvání antibiotické léčby na 7 dní [21]. Při použití aminoglykosidů pro kombinovanou empirickou terapii může být jejich užívání přerušeno po 5-7 dnech u pacientů s klinickou účinností léčby.

Závěrem je třeba ještě jednou poznamenat, že použití aminoglykosidů k ​​léčbě komunitních infekcí dýchacích cest je nepřijatelné; u nozokomiálních infekcí by se aminoglykosidy (netilmicin, amikacin) měly používat pouze v určitých klinických situacích a pouze v kombinaci s jinými antibakteriálními léky.

Antibiotika aminoglykosidy - úplná charakteristika a léky

Hlavní klinický význam aminoglykosidů spočívá v jejich aktivitě proti gramnegativním bakteriím. Aminoglykosidy mají rychlejší baktericidní účinek než β-laktamová antibiotika, velmi zřídka způsobují alergické reakce, ale ve srovnání s β-laktamy vykazují vyšší toxicitu a způsobují více vedlejších účinků.

Generační klasifikace aminoglykosidů a léčiv

  • I. generace aminoglykosidů - streptomycin, neomycin, kanamycin.
  • II. Generace aminoglykosidů - gentamicin, tobramycin, netilmicin.
  • III generace aminoglykosidů - amikacin.

Spektrum aktivity antibiotik ze skupiny aminoglykosidů

Aminoglykosidy jsou účinné proti:

  • Grampozitivní koky: stafylokoky, včetně PRSA a některých MRSA (aminoglykosidy generace II-III); streptokoky a enterokoky středně citlivé na streptomycin a gentamicin.
  • Gramnegativní koky: gonokoky, meningokoky - středně citlivé.
  • Gramnegativní tyčinky: E. coli, proteasy (aminoglykosidy generací I-III), Klebsiella, enterobakterie, zoubkování (aminoglykosidy generací II-III);
  • P. aeruginosa (aminoglykosidy generací II-III).
  • Mycobacterium: M. tuberculosis (streptomycin, kanamycin and amikacin).

Anaeroby jsou rezistentní na aminoglykosidy.

Pozornost! Pneumokoky jsou rezistentní na aminoglykosidy, takže jejich použití v komunitní pneumonii je chybou.

Streptokoky, včetně skupiny zelených streptokoků, jsou obecně necitlivé na aminoglykosidy. Při použití ve spojení s penicilinem však dochází k výrazné synergii. Proto se při léčbě například bakteriální endokarditidy používá kombinace benzylpenicilinu (nebo ampicilinu) s gentamicinem (nebo streptomycinem).

Navzdory skutečnosti, že salmonely a shigella in vitro jsou citlivé na aminoglykosidy, nelze tato antibiotika kvůli jejich nízké účinnosti použít k léčbě shigelózy a salmonelózy. To je způsobeno špatnou penetrací aminoglykosidů do lidských buněk, kde jsou lokalizovány Shigella a Salmonella. Aby se zabránilo zbytečnému výzkumu a nezavádělo klinické lékaře při interpretaci výsledků citlivosti, nedoporučuje se stanovit citlivost na aminoglykosidy Shigella a Salmonella..

Při perorálním podání se aminoglykosidy v gastrointestinálním traktu prakticky neabsorbují. Dobře se vstřebává, pokud se podává intramuskulárně, intraperitoneálně a interpleurálně. Ve srovnání s β-laktamy antibiotika a fluorochinolony pronikají méně různými tkáňovými bariérami (BBB, HBO), vytvářejí nižší koncentrace v průduškách a žluči.

Vysoké hladiny se nacházejí v ledvinové tkáni. Nejsou metabolizovány v játrech, vylučovány v nezměněné formě močí. Poločas všech léků je asi 2-3,5 hodiny. U novorozenců se poločas zvyšuje kvůli nezralosti ledvin na 5-8 hodin.

Indikace pro použití aminoglykosidů

  • Infekce různé lokalizace způsobené gramnegativními bakteriemi z čeledi Enterobacteriaceae - Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacteriaceae; nefermentující bakterie - octové znaky, S. maltophilia - předepsány aminoglykosidy generací II-III.
  • Předepsány jsou Pseudomonas aeruginosa - aminoglykosidy generací II-III.
  • Enterokokové infekce - gentamicin nebo streptomycin jsou předepsány v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem.
  • Tuberkulóza - předepisuje se streptomycin, kanamycin, amikacin - vždy v kombinaci s jinými antituberkulózními léky.
  • Zoonotické infekce: mor, brucelóza (streptomycin); tularemie (streptomycin, gentamicin).

Možné nežádoucí účinky užívání aminoglykosidů

  • Ototoxicita (vestibulotoxicita, kochleatoxicita).
  • Nefrotoxicita.
  • Neuromuskulární blokáda.

Rizikové faktory pro vedlejší účinky

Pacienti jsou obzvláště náchylní k rozvoji nežádoucích účinků:

  • Starší.
  • Užívání vysokých dávek aminoglykosidů.
  • Užívání aminoglykosidů déle než 7-10 dní.
  • Hypokalemici.
  • Pacienti s dehydratací.
  • Pacienti s vestibulárním a sluchovým postižením.
  • Při selhání ledvin.
  • Současné podávání aminoglykosidů pacientům se svalovými relaxanci.
  • Myasthenia gravis.
  • S rychlým intravenózním podáním aminoglykosidů nebo jejich velkých dávek do břišní a pleurální dutiny.

Jak se vyhnout vývoji nežádoucích reakcí?

Aby se zabránilo nežádoucím vedlejším účinkům při užívání aminoglykosidů, je třeba dodržovat následující opatření:

  • Nepřekračujte maximální denní dávku, pokud není možné určit koncentraci aminoglykosidů v krvi.
  • Monitorujte funkci ledvin před předepsáním aminoglykosidů a poté každé 2-3 dny stanovením sérového kreatininu s výpočtem clearance kreatininu.
  • Dodržujte maximální délku léčby, která nepřesahuje 7-10 dní, s výjimkou bakteriální endokarditidy - až 14 dní a tuberkulózy - až 2 měsíců.
  • Nemůžete předepsat dva aminoglykosidy současně nebo nahradit jeden lék jiným, pokud byl první aminoglykosid používán po dobu 7-10 dnů. Opakovaný kurz lze provést nejdříve za 4–6 týdnů.
  • Monitorujte sluch a vestibulární aparát (rozhovory s pacienty, v případě potřeby audiometrie).

Pomoc s vedlejšími reakcemi na aminoglykosidy

Nejprve byste měli přestat užívat drogu. Některé vedlejší účinky, jako je porucha sluchu, jsou obvykle nevratné, zatímco funkce ledvin se postupně obnovuje. S rozvojem neuromuskulární blokády se chlorid vápenatý podává intravenózně jako protijed.

Interakce aminoglykosidů s jinými léky

  1. Aminoglykosidy vykazují synergismus (zesilují vzájemné působení) v kombinaci s antibakteriálními léky ze skupiny penicilinů nebo cefalosporinů (ale ne při injekci v jedné stříkačce!).
  2. Antagonismus s β-laktamovými antibiotiky a heparinem, pokud jsou smíchány v jedné stříkačce kvůli fyzikálně-chemické neslučitelnosti.
  3. Zvýšené toxické reakce při kombinaci s jinými nefrotoxickými a ototoxickými léky, například polymyxinem B, amfotericinem B, furosemidem a dalšími.

Jak najít správnou dávku aminoglykosidů

Vzhledem k tomu, že užívání aminoglykosidů může vést k nežádoucím vedlejším účinkům, jakož i vzhledem ke zvláštnostem jejich vylučování ledvinami v nezměněné formě, je třeba věnovat zvláštní pozornost správnému výpočtu dávek aminoglykosidů.

Je třeba mít na paměti dva klíčové body:

  1. dávka aminoglykosidů, nejen u dětí, ale také u dospělých, by měla být vypočítána na základě tělesné hmotnosti;
  2. dávka by měla být upravena na základě individuálních charakteristik pacienta: věk, funkce ledvin, lokalizace infekce.

Dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta

Dávky u dospělých a dětí starších 1 měsíce:

  • streptomycin, kanamycin, amikacin - 15-20 mg / kg / den v 1-2 podáních;
  • gentamicin, tobramycin - 3–5 mg / kg / den při 1–2 podáních;
  • netilmicin - 4–6,5 mg / kg / den při 1–2 podáních.

Dávky pro obézní nebo plýtvající pacienty

  • Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, měla by být jejich dávka u obezity snížena. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25% nebo více, dávka vypočítaná pro skutečnou tělesnou hmotnost by měla být snížena o 25%.
  • Naopak u vychrtlých pacientů by měla být dávka zvýšena o 25%..

Dávka závisí na věku pacienta

U starších osob je nutné snížit dávku aminoglykosidů, protože u nich dochází ke snížení glomerulární filtrace související s věkem. Novorozené děti by měly dostávat relativně velkou dávku na kg tělesné hmotnosti, protože mají zvýšený distribuční objem. Dávka gentamicinu je tedy až 7,5 mg / kg / den. Obecně u novorozenců závisí dávka aminoglykosidů a frekvence podávání na dvou faktorech: stupni nedonošenosti a postnatálním věku. To je způsobeno nezralostí funkce ledvin, jejíž tvorba nastává po narození..

Dávka pro poruchu funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy se vylučují z těla v nezměněné formě močí, je v případě poruchy funkce ledvin nutné snížit denní dávku. Nejinformativnějším ukazatelem funkce ledvin je clearance endogenního kreatininu (glomerulární filtrace), která se u dospělých vypočítá podle vzorce Cockcroft a Gault a u dětí podle Schwartzova vzorce.

Pro správnou volbu dávky aminoglykosidů musí být před stanovením léku provedeno stanovení sérového kreatininu a výpočet jeho clearance a opakováno každé 2-3 dny.

Pokles clearance kreatininu o více než 25% oproti počáteční hladině naznačuje možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů, pokles o více než 50% je indikací pro zrušení aminoglykosidů.

Při selhání ledvin je první jednotlivá dávka gentamicinu, tobramycinu a netilmicinu 1,5-2 mg / kg, amikacin - 7,5 mg / kg.

Následné jednotlivé dávky jsou určeny vzorcem:

1. dávka (mg) × CC / 100, kde CC je clearance kreatininu v ml / min / 1,73 m 2.

Dávka pro závažné infekce

U meningitidy, pneumonie, sepse jsou předepsány maximální dávky aminoglykosidů.

S pyelonefritidou, bakteriální endokarditidou - střední dávky aminoglykosidů.

Nejvyšší dávky se podávají pacientům s cystickou fibrózou a popáleninami, protože mají významně sníženou distribuci aminoglykosidů, ale je žádoucí stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi.

Aminoglykosidy: seznam léků

Sreptomycin

První aminoglykosidové antibiotikum. Má vysokou kochletoxicitu a zejména vestibulotoxicitu, ale je nejméně nefrotoxický pro aminoglykosidy. Rezistence na mikroflóru se rychle vyvíjí vůči streptomycinu.

Indikace pro použití

V současné době se streptomycin používá pro následující onemocnění.

  1. Tuberkulóza.
  2. Bakteriální endokarditida způsobená zelenými streptokoky nebo enterokoky (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem).
  3. Brucelóza, tularemie, mor (v kombinaci s tetracyklinem).

Způsob použití streptomycinu

Dospělí a děti

Parenterálně - 15 mg / kg denně (ne více než 2,0 g denně) při 1-2 podáních.

S tuberkulózou

Intramuskulárně - 1,0 g dvakrát týdně.

Intramuskulárně - 20 mg / kg / den, dvakrát týdně.

Formy uvolňování léku

Streptomycin je dostupný v injekčních lahvičkách s 0,25 g, 0,5 g, 1,0 ga 2,0 g prášku pro injekční roztok.

Neomycin

Neomycin je jedním z nejvíce ototoxických léků. Parenterální podání je přísně zakázáno. Někdy se používá interně k selektivnímu čištění povrchu gastrointestinálního traktu pomocí tlustého střeva a lokálních operací. Neomycin se nachází v některých mastech v kombinaci s glukokortikoidy. Tento lék se nepoužívá u dětí..

Způsob použití neomycinu

Uvnitř - 0,5 g každých 6 hodin po dobu 1-2 dnů.

Formy uvolňování léku

Neomycin je dostupný v tabletách 0,1 g a 0,25 ga 0,5% a 2% ve formě masti pro vnější použití.

Kanamycin

Kanamycin je zastaralý lék. Na rozdíl od aminoglykosidů druhé generace působí na M. tuberculosis, ale je nižší než oni a účinnost amikacinu proti nozokomiálním kmenům gramnegativní flóry. Neovlivňuje Pseudomonas aeruginosa. Má vysokou ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Uchovává si svůj význam u tuberkulózy jako léčiva druhé linie. Uvnitř jej lze použít pro stejné indikace jako neomycin.

Způsob podávání kanamycinu

Uvnitř - 2-3 g každých 6 hodin; parenterálně - 15 mg / kg denně při 1-2 podáních.

Parenterálně - 15 mg / kg denně při 1-2 podáních.

Formy uvolňování léku

Kanamycin je dostupný v tabletách 0,125 g a 0,25 g; a v lahvičkách s 0,5 ga 1,0 g prášku pro přípravu injekčního roztoku.

Gentamicin (Garamicin)

Gentamicin je hlavní aminoglykosid druhé generace. Působí na Pseudomonas aeruginosa.

Ve srovnání se streptomycinem více nefrotoxický, ale méně ototoxický.

Indikace pro použití

Lék se používá pro následující nemoci.

  1. Nozokomiální pneumonie (s nízkou úrovní rezistence).
  2. Infekce močového ústrojí.
  3. Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  4. Bakteriální endokarditida (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem).
  5. Sepsa (s β-laktamy); tularemie.

Varování

V současné době, vzhledem k širokému (často nepřiměřenému) použití gentamicinu, získalo mnoho nozokomiálních mikroorganismů, zejména Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella, rezistenci na tento lék..

Hrubou chybou je použití gentamicinu pro komunitní pneumonii, protože gentamicin, stejně jako jiné aminoglykosidy, nepůsobí na pneumokoky.

Způsob použití gentamicinu

Dospělí a děti

Parenterálně - 3–5 mg / kg denně při 1–2 podáních.

Parenterálně - 5-7,5 mg / kg tělesné hmotnosti denně ve 2-3 injekcích.

Formy uvolňování léku

Gentamicin je dostupný v injekčních lahvičkách s 0,08 g prášku pro přípravu injekčního roztoku; a v ampulích po 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg / ml); a také ve formě 0,1% masti.

Tobramycin (Nebtsin, Brulamycin)

Ve srovnání s gentamicinem je účinnější proti Pseudomonas aeruginosa, nicméně ve většině případů je zaznamenána společná rezistence k oběma lékům. Nepůsobí na enterokoky. Má menší nefrotoxicitu.

Indikace

Lék se používá pro následující nemoci:

  1. Nozokomiální pneumonie.
  2. Infekce močového ústrojí.
  3. Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  4. Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).

Způsob použití tobramycinu

Dospělí a děti

Parenterálně - 3–5 mg / kg denně při 1–2 podáních.

Formy uvolňování léku

Tobramycin je dostupný v ampulích po 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg / ml).

Netilmicin (netromycin)

Netilmicin je účinný proti některým nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií rezistentních na gentamicin. Ve srovnání s gentamicinem má o něco menší ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Indikace

Lék se používá pro následující nemoci:

  1. Nozokomiální pneumonie.
  2. Infekce močového ústrojí.
  3. Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky).
  4. Bakteriální endokarditida (v kombinaci s ceftriaxonem).
  5. Sepsa (v kombinaci s β-laktamy).

Způsob použití netilmicinu

Dospělí a děti

Parenterálně - 4–6,5 mg / kg denně při 1–2 podáních.

Formy uvolňování léku

Injekční roztok ve 2 ml injekčních lahvičkách obsahujících 0,05 g nebo 0,15 g netilmicinu.

Amikacin (Amikin)

Amikacin působí na mnoho kmenů gramnegativních bakterií (včetně P. aeruginosa), které jsou rezistentní na gentamicin a další aminoglykosidy druhé generace. Aktivní proti M. tuberculosis. Nepůsobí na enterokoky. O něco méně nefrotoxický ve srovnání s gentamicinem.

Indikace

Používá se k léčbě infekcí způsobených multirezistentní gramnegativní mikroflórou. Nejvýhodnější z aminoglykosidů pro empirickou terapii nozokomiálních infekcí.

Používá se také pro následující nemoci.

  1. Nozokomiální pneumonie.
  2. Infekce močového ústrojí.
  3. Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s anti-anaerobními léky);
  4. Sepse (v kombinaci s β-laktamy);
  5. Tuberkulóza (lék druhé linie).

Způsob použití amikacinu

Dospělí a děti

Parenterálně - 15-20 mg / kg denně při 1-2 podáních.

Formy uvolňování léku

Amikacin je dostupný ve formě roztoku v ampulích obsahujících 0,1 g, 0,25 ga 0,5 g amikacinu; ve formě roztoku v lahvičkách obsahujících 1,0 g amikacinu.

Aminoglykosidy

1. Malá lékařská encyklopedie. - M.: Lékařská encyklopedie. 1991-96 2. První pomoc. - M.: Velká ruská encyklopedie. 1994 3. Encyklopedický slovník lékařských pojmů. - M.: Sovětská encyklopedie. - 1982-1984.

  • Aminoheterotrofy
  • Aminogram

Podívejte se, co jsou „aminoglykosidy“ v jiných slovnících:

Aminoglykosidy - Aminoglykosidy jsou skupina antibiotik, jejichž běžnou chemickou strukturou je přítomnost aminocukru spojeného glykosidovou vazbou s aminocyklickým kruhem v molekule. Z hlediska chemické struktury je také blízký aminoglykosidům...... Wikipedia

Aminoglykosidy jsou skupina antibiotik syntetizovaných zástupci rodů Actynomyces a Micromonospora, stejně jako polosyntetické deriváty (amikacin). Chem. struktura je 2 deoxy B strep tamin. Mechanismus účinku je spojen s porušením syntézy bílkovin...... Slovník mikrobiologie

AMINOGLYKOSIDY - (aminoglykosidy) skupina antibiotik účinná proti velkému počtu bakterií. Mezi ně patří gentamicin, kanamycin, neomycin a streptomycin. Vzhledem k jejich toxicitě (nežádoucí účinky zahrnují poškození ledvin a uší), tyto léky...... Vysvětlující slovník medicíny

Aminoglykosidy (Aminoglykosidy) - skupina antibiotik, která jsou účinná proti velkému počtu bakterií. Mezi ně patří gentamicin, kanamycin, neomycin a streptomycin. Vzhledem k jejich toxicitě (nežádoucí účinky zahrnují poškození ledvin a uší) se tyto léky používají pouze...... Lékařské termíny

Amikacin - (Amikacin [1])... Wikipedia

Antibiotika - Test citlivosti bakterií na různá antibiotika. Na povrchu Petriho misky, na které rostou bakterie, je lepší... Wikipedia

Očkování (lék) - Očkování je podání antigenního materiálu k navození imunity proti nemoci, které zabrání infekci nebo oslabí její účinky. Antigenním materiálem mohou být: živé, ale oslabené kmeny mikrobů; zabit (inaktivován)...... Wikipedia

PNEUMONIA BACTERIAL - med. Bakteriální pneumonie je akutní nebo chronický zánětlivý proces dolních cest dýchacích bakteriální etiologie. Infekce může být získána v komunitě nebo hospitalizována (u pacientů, kteří byli v nemocnici alespoň v...... Příručce nemocí

Tobramycin -... Wikipedia

Streptomycin - (Streptomycin [1])... Wikipedia

Antibiotika - I Antibiotika (řecká anti proti + bios life) jsou látky tvořené mikroorganismy, vyššími rostlinami nebo tkáněmi živočišných organismů, stejně jako polosyntetické a syntetické analogy těchto látek, které selektivně potlačují vývoj...... Lékařská encyklopedie

Farmakologická skupina - Aminoglykosidy

Podskupinové léky jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Aminoglykosidy (aminoglykosidové aminocyklitoly) jsou skupina přírodních a polosyntetických antibiotik podobných chemické struktuře, spektru antimikrobiální aktivity, farmakokinetických vlastnostech a spektru vedlejších účinků. Obecný název „aminoglykosidy“ sloučenin této skupiny byl získán v souvislosti s přítomností aminosacharidů v molekule spojených glykosidickou vazbou s aglykonovým fragmentem - hexosou (aminocyklitol). Hexózu představuje streptidin (streptomycin) nebo 2-deoxy-D-streptamin (jiné aminoglykosidy). Množství aminokyselinových zbytků v různých aminoglykosidech je různé. Například neomycin má 3 z nich, kanamycin a gentamicin - 2. V současné době skupina aminoglykosidů zahrnuje více než 10 přírodních antibiotik produkovaných sálavými houbami Actinomyces (neomycin, kanamycin, tobramycin atd.), Micromonospora (gentamycin atd.) A několik polosyntetických látek získané na jejich základě (například amikacin - je derivát kanamycinu A a je z něj získán). Skupina aminoglykosidů zahrnuje také strukturně podobné přírodní aminocyklitolové antibiotikum spektinomycin, které neobsahuje aminosacharidy.

Mechanismus účinku aminoglykosidových antibiotik je spojen s nevratnou inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů v mikroorganismech na ně citlivých. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy proteinů mají aminoglykosidy spíše baktericidní než bakteriostatický účinek. Aminoglykosidy vstupují do bakteriálních buněk pasivní difúzí přes póry vnější membrány a aktivním transportem. Transport aminoglykosidů cytoplazmatickou membránou závisí na přenosu elektronů v dýchacím řetězci; tato fáze jejich vstupu do buňky, tzv. těkavá fáze I je omezující. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je zpomalen nebo úplně blokován v přítomnosti iontů Ca 2+ nebo Mg 2+, v hyperosmolárním médiu, při nízkých hodnotách pH a za anaerobních podmínek. Například antibakteriální aktivita aminoglykosidů je významně snížena v anaerobním prostředí abscesů a v moči hyperosmolární kyseliny.

Po vstupu do buňky se aminoglykosidy vážou na specifické receptorové proteiny na 30S podjednotce bakteriálních ribozomů. Podjednotka 30S se skládá z 21 proteinů a jedné molekuly 16S rRNA (ribozomální RNA). Například alespoň tři proteiny a případně 16S rRNA se podílejí na vazbě streptomycinu na ribozomy. Aminoglykosidy narušují syntézu ribozomálních proteinů několika způsoby: 1) antibiotika se vážou na 30S podjednotku ribozomu a narušují zahájení syntézy proteinů fixací komplexu sestávajícího z 30S a 50S podjednotek na iniciačním kodonu mRNA; to vede k akumulaci abnormálních iniciačních komplexů (tzv. monosomů) a ukončení další translace; 2) vazbou na 30S podjednotku ribozomu narušují aminoglykosidy čtení informací z RNA, což vede k předčasnému ukončení translace a oddělení ribozomálního komplexu od proteinu, jehož syntéza nebyla dokončena; 3) kromě toho aminoglykosidy způsobují substituci jedné aminokyseliny v rostoucím polypeptidovém řetězci, což vede k tvorbě defektních proteinů.

Syntetizované abnormální proteiny, které se začleňují do cytoplazmatické membrány, mohou narušit její strukturu, změnit propustnost a urychlit penetraci aminoglykosidů do buňky. Tato fáze transportu aminoglykosidů je tzv. volatilní fáze II. V důsledku postupného ničení cytoplazmatické membrány se z bakteriální buňky uvolňují ionty, velké molekuly a proteiny. Baktericidní účinek aminoglykosidů lze vysvětlit skutečností, že tvorba defektních polypeptidů a inhibice syntézy normálních proteinů v mikrobiální buňce vede k narušení důležitých buněčných funkcí, které podporují její životaschopnost, vč. k narušení struktury a funkce cytoplazmatické membrány bakterií a nakonec vede k buněčné smrti.

Historický odkaz. Aminoglykosidy jsou jedním z prvních antibiotik. První aminoglykosid, streptomycin, izoloval Z.A. Waxman a jeho kolegové v roce 1943 ze zářící houby Streptomyces griseus. Streptomycin byl první chemoterapeutický prostředek široce používaný k léčbě tuberkulózy, včetně tuberkulózní meningitidy.

V roce 1949 byl neomycin izolován z kultury Streptomyces fradiae Waxmanem a Lechevalierem. Kanamycin, antibiotikum produkované Streptomyces kanamyceticus, poprvé získal Umezawa a jeho spolupracovníci v Japonsku v roce 1957. Gentamycin, antibiotikum produkované aktinomycety rodu Micromonospora, byl poprvé studován a popsán M. Weinsteinem a jeho spolupracovníky v roce 1963. Tobramycin a amika byly zavedeny do klinické praxe v 70. letech.

Netilmicin má podobné vlastnosti jako gentamicin a tobramycin. Avšak připojení ethylové skupiny k aminoskupině v první poloze 2-deoxystreptaminového kruhu chrání molekulu před enzymatickou degradací. V tomto ohledu netilmicin není inaktivován mnoha bakteriemi rezistentními na gentamycin a tobramycin. Netilmicin má méně výrazný ototoxický účinek ve srovnání s jinými aminoglykosidy.

Existuje různé klasifikace aminoglykosidů, vč. sekvencí zavádění léků do lékařské praxe, spektrem antimikrobiální aktivity, zvláštnostmi vývoje sekundární rezistence mikroorganismů k nim.

Podle jedné z klasifikací tedy první skupina zahrnuje první přírodní aminoglykosidy, které našly uplatnění při léčbě infekčních onemocnění: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Druhá skupina zahrnuje modernější přírodní aminoglykosidy: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Třetí skupinu tvoří polosyntetické aminoglykosidy: amikacin, netilmicin, isepamycin (dosud není registrován v Rusku).

Podle klasifikace předložené I. B. Mikhailov (na základě spektra účinku a vlastností vzniku rezistence) existují čtyři generace aminoglykosidů:

1. generace: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

2. generace: gentamicin.

3. generace: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generace: isepamycin.

Aminoglykosidová antibiotika mají široké spektrum antimikrobiální aktivity. Jsou zvláště účinné proti aerobní gramnegativní flóře, vč. rodina Enterobacteriaceae, včetně Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivní proti gramnegativním prutům z jiných rodin, vč. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Z grampozitivních bakterií jsou citlivé hlavně na grampozitivní koky na aminoglykosidy - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Jednotlivé aminoglykosidy se liší aktivitou a spektrem účinku. Aminoglykosidy 1. generace (streptomycin, kanamycin) jsou nejúčinnější proti M. tuberculosis a některým atypickým mykobakteriím. Monomycin je méně aktivní na některých gramnegativních aerobech a stafylokokech, ale je aktivní na některých prvokech.

Všechny aminoglykosidy generace II a III jsou na rozdíl od aminoglykosidů generace I účinné proti Pseudomonas aeruginosa. Podle stupně antibakteriálního účinku proti kmenům Pseudomonas aeruginosa je tobramycin jedním z nejaktivnějších aminoglykosidů.

Spektrum antimikrobiálního účinku sisomycinu je podobné spektru gentamicinu, ale sisomycin je aktivnější než gentamicin proti různým druhům Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp..

Spektinomycin je aktivní in vitro proti mnoha grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům, ale jeho aktivita proti gonokokům, včetně kmenů rezistentních na penicilin, má klinický význam. V klinické praxi se spektinomycin používá jako alternativní prostředek k léčbě kapavky u pacientů s přecitlivělostí na penicilin nebo s gonokokovou rezistencí na penicilin a jiná léčiva.

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin. Amikacin je derivát kanamycinu A s nejširším spektrem účinku ve srovnání s jinými aminoglykosidy, včetně aerobních gramnegativních bakterií (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli atd.) A Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je rezistentní na enzymy, které inaktivují jiné aminoglykosidy, a může zůstat aktivní proti kmenům Pseudomonas aeruginosa rezistentním na tobramycin, gentamicin a netilmicin. Podle některých zpráv je amikacin nejvýhodnější pro empirickou léčbu urgentních stavů, protože více než 70% kmenů gramnegativních a grampozitivních bakterií je citlivých na jeho působení. Současně by se jiné aminoglykosidy měly používat v těžkých podmínkách pouze po potvrzení citlivosti vylučovaných mikroorganismů na gentamicin a jiné léky této skupiny, jinak může být léčba neúčinná.

Streptococcus spp. Jsou středně citlivé nebo rezistentní na aminoglykosidy, většina intracelulárních mikroorganismů, anaeroby jsou rezistentní: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamycin (IV generace aminoglykosidů) je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp..

Aminoglykosidy mohou mít postantibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léčiv v ohnisku infekce.

Dlouhodobé a rozšířené používání aminoglykosidů vedlo k vývoji (přibližně v polovině 70. let) získané rezistence mnoha kmenů mikroorganismů. Byly stanoveny tři možné mechanismy pro rozvoj rezistence na léčiva v bakteriích:

1) enzymatická inaktivace - produkce enzymů bakteriemi, které modifikují antibiotika;

2) snížení propustnosti cytoplazmatické membrány (narušení transportních systémů buňky);

3) modifikace cíle působení - podjednotka 30S bakteriálního chromozomu (receptorový protein podjednotky 30S může chybět nebo se může změnit v důsledku chromozomální mutace).

Je popsán čtvrtý mechanismus rezistence na aminoglykosidy - tzv. přirozený odpor. Fakultativní mikroorganismy existující za anaerobních podmínek jsou tedy obvykle rezistentní na aminoglykosidy, protože nemají transport kyslíku závislý na kyslíku do buňky.

Získaná rezistence je často založena na inaktivaci aminoglykosidu bakteriálními enzymy. Toto je hlavní typ rezistence mezi gramnegativními bakteriemi střevní skupiny, která je kontrolována plazmidy.

Nalezeny tři třídy enzymů, které ničí / modifikují aminoglykosidy (tzv. Aminoglykosid-modifikující enzymy, AHMP) - acetyltransferázy (akceptovaná zkratka AAC), fosfotransferáza (APH), nukleotidyltransferáza (adenylyltransferáza, ANT). Každý enzym je několika typů. Je známo více než 50 AGMP. Existují nejméně 4 typy AAC, nejméně 5 typů ANT, více než 10 typů APH. Acetyltransferázy působí na aminoskupiny, zatímco fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy působí na hydroxylové skupiny molekuly aminoglykosidu. V důsledku procesů acetylace, fosforylace a adenylace se mění struktura molekuly antibiotika, což jí neumožňuje vázat se na bakteriální ribozom, v důsledku čehož aminoglykosid neinhibuje syntézu proteinů a buňka zůstává životaschopná..

Inaktivační enzymy jsou kódovány plazmidovými geny, které se přenášejí hlavně během konjugace. Široké šíření rezistence přenášené plazmidy, zejména mezi nemocničními kmeny mikroorganismů, významně omezuje použití aminoglykosidů. Amikacin je odolnější vůči působení bakteriálních enzymů (kvůli přítomnosti vedlejších radikálů).

AGMP jsou lokalizovány hlavně v periplazmatickém prostoru buňky a nejsou vylučovány do extracelulárního prostoru. Nejvyšší počet AGMP je charakteristický pro gramnegativní bakterie a určuje vývoj zkřížené rezistence ve skupině aminoglykosidů. Počet modifikujících enzymů v grampozitivních bakteriích je mnohem menší.

Předpokládá se, že je nemožné syntetizovat aminoglykosid, který neprochází inaktivací bakteriálními enzymy, protože existuje vztah mezi bakteriální aktivitou antibiotika a přítomností modifikovatelných funkčních skupin v jeho struktuře..

Sekundární rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy se rychle vyvíjí - rezistence typu „streptomycin“. Kombinace aminoglykosidů s beta-laktamy může zabránit rozvoji rezistence mikroorganismů během léčby díky synergismu antibakteriálního účinku.

Aminoglykosidy 1. generace podléhají působení 15 enzymů, 2. generace - 10 enzymů a 3 enzymy mohou působit na aminoglykosidy 3. a 4. generace. V tomto ohledu, pokud se ukázalo, že léky III. Generace jsou neúčinné při léčbě infekčního onemocnění, nemá smysl předepisovat aminoglykosidy I. nebo II. Generace.

Rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy způsobená změnami struktury ribozomů je relativně vzácná (s výjimkou streptomycinu). Modifikace ribozomu je základem rezistence na streptomycin u 5% kmenů Pseudomonas aeruginosa a u poloviny Enterococcus spp. U takových kmenů enterokoků nemá kombinace streptomycinu s peniciliny synergický účinek in vitro, ale tyto mikroorganismy jsou obvykle citlivé na kombinaci gentamicinu s peniciliny, protože tento mechanismus vývoje rezistence není pro gentamicin typický.

Existují bakterie závislé na streptomycinu, které tuto látku používají k růstu. Tento jev je spojen s mutací vedoucí ke změnám v proteinu receptoru P12.

Farmakokinetika všech aminoglykosidů je přibližně stejná. Aminoglykosidové molekuly jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech, a proto se při požití prakticky neabsorbují z gastrointestinálního traktu (méně než 2% vstupují do systémového oběhu). U infekčních onemocnění gastrointestinálního traktu však absorpce stoupá, a proto může prodloužené požití vést k akumulaci aminoglykosidu a vzniku toxické koncentrace. Hlavní způsoby podávání aminoglykosidů pro jejich systémové použití jsou intramuskulární a intravenózní. Vazba aminoglykosidů na krevní proteiny je nízká a liší se pro různé léky této skupiny od 0 do 30% (například tobramycin se prakticky neváže na proteiny). Čas dosáhnout Cmax s intramuskulárním podáním aminoglykosidů - 1–1,5 hodiny U pacientů ve vážném stavu, zejména v šoku, může absorpce po intramuskulární injekci zpomalit kvůli špatnému přívodu krve do tkání. Doba pro udržení terapeutické koncentrace v krvi, pokud se podává každých 8 hodin, je přibližně 8–10 hodin. Distribuční objem (0,15–0,3 l / kg) se blíží objemu extracelulární tekutiny a je 25% libové tělesné hmotnosti. Díky své polaritě aminoglykosidy nepronikají do většiny buněk. Jsou distribuovány hlavně v krevní plazmě a v extracelulární tekutině (včetně abscesové tekutiny, pleurálního výpotku, ascitických, perikardiálních, synoviálních, lymfatických a peritoneálních tekutin), s výjimkou mozkomíšního moku. Při terapeutických koncentracích u dospělých aminoglykosidy neprocházejí BBB; se zánětem mozkových plen se zvyšuje permeabilita. Například při absenci zánětu může být koncentrace aminoglykosidu v mozkomíšním moku nižší než 10% sérové ​​koncentrace, zatímco u meningitidy může dosáhnout 20–50% obsahu v krvi. U novorozenců je dosaženo vyšší koncentrace v mozkomíšním moku než u dospělých. Existují však tělesné tkáně, do kterých antibiotika-aminoglykosidy dobře pronikají a kde se hromadí intracelulárně. Patří sem orgány s dobrým zásobováním krví - játra, ledviny (hromadí se v kůře), tkáň vnitřního ucha. Koncentrace aminoglykosidů ve vnitřním uchu a ledvinách může být tedy 10krát nebo vícekrát vyšší než jejich hladina v plazmě. V polymorfonukleárních leukocytech se aminoglykosidy nacházejí v koncentracích představujících přibližně 70% extracelulárních koncentrací. Aminoglykosidy prakticky nepodléhají biotransformaci. Vylučován ledvinami glomerulární filtrací beze změny, což vede k vysoké koncentraci v moči. V případech, kdy se aminoglykosidy užívají orálně, se 80–90% vylučuje nezměněným stolicí. Nízké koncentrace jsou zaznamenány ve žluči, mateřském mléce a průduškách. T1/2 z krve u dospělých s normální funkcí ledvin je přibližně 2–2,5 hodiny; u dětí je tato doba delší (kvůli nezralosti vylučovacích mechanismů). Takže u novorozenců prvních dnů života T1/2 může být až 15-18 hodin, zkrácení o 21 dní života na 6 hodin1/2 se zvyšuje se selháním ledvin (7 nebo vícekrát). V případě předávkování nebo akumulace aminoglykosidů je účinná hemodialýza a peritoneální dialýza.

Hlavními indikacemi pro použití aminoglykosidů jsou závažné systémové infekce způsobené hlavně aerobními gramnegativními bakteriemi a stafylokoky (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin atd.). Aminoglykosidy se někdy empiricky předepisují jako monoterapie, častěji - při podezření na smíšenou etiologii - se užívají v kombinaci s beta-laktamy a léky, které působí proti anaerobům (například linkosamidy).

Aminoglykosidy mají úzké terapeutické rozmezí a jsou toxičtějšími sloučeninami než antibiotika jiných skupin, proto by měly být předepisovány pouze pro těžká onemocnění a pouze v případech, kdy jsou méně toxické antibakteriální látky neúčinné nebo jsou z nějakého důvodu kontraindikovány.

Aminoglykosidy mohou být indikovány při léčbě nozokomiálních (nozokomiální, z řeckého nosokomeo - péče o pacienta) infekcí různých lokalizací, jsou účinné při bakteremii, sepse, s podezřením na sepsi u pacientů s neutropenií, s endokarditidou, osteomyelitidou, komplikovanými nitrobřišními bolestmi, absces v břišní dutině). V urologii se tyto léky používají (zejména v nemocnicích) při léčbě komplikovaných infekcí močového systému (těžké formy pyelonefritidy, paranefritidy, urosepsy, ledvinového karbunku). Aminoglykosidy se používají k léčbě pooperačních hnisavých komplikací po operacích kostí a kloubů k prevenci infekcí u pacientů s neutropenií.

Aminoglykosidy jsou indikovány k léčbě nebezpečných infekčních chorob, vč. mor a tularemie (především streptomycin).

Aminoglykosidy se používají v kombinované terapii tuberkulózy: streptomycin - patří do skupiny hlavních antituberkulózních léků, používá se také k léčbě některých vzácných infekcí; kanamycin a amikacin - jsou rezervní antituberkulózní léky.

U speciálních indikací (střevní infekce, selektivní střevní dekontaminace) se aminoglykosidy podávají perorálně (neomycin, kanamycin).

Předpoklady pro jmenování aminoglykosidů jsou:

- přísný výpočet dávky zohledňující tělesnou hmotnost, věk pacienta, funkci ledvin, lokalizaci a závažnost infekce;

- dodržování dávkovacího režimu;

- sledování koncentrace látky v krvi;

- stanovení hladiny kreatininu v krevní plazmě (v důsledku zvýšení T1/2 se selháním ledvin);

- audiometrie před a po léčbě.

V oftalmologii se aminoglykosidy (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) používají lokálně jako instilace, subkonjunktivální a intravitreální injekce i systémově. Aktuální řešení jsou připravována ex tempore. Aminoglykosidy docela dobře procházejí hemato-oftalmickou bariérou. Při systémovém použití se terapeutické koncentrace ve vlhkosti přední komory a ve sklivci dosahuje pomalu (1–2 hodiny). Když jsou instilovány do spojivkového vaku, prakticky nepodstupují systémovou absorpci, nacházejí se v terapeutické koncentraci ve stromatu rohovky, vlhkosti v přední komoře a sklivci do 6 hodin.

Indikace pro jmenování aminoglykosidů v oftalmologické praxi jsou následující infekční a zánětlivá onemocnění: blefaritida, konjunktivitida, keratokonjunktivitida, bakteriální keratitida, dakryocystitida, uveitida atd. Aminoglykosidy se také používají k prevenci pooperačních a poúrazových infekčních komplikací. Streptomycin je nejúčinnější při léčbě tuberkulózních očních lézí.

Pro lokální použití v oftalmologii a otorinolaryngologii pro purulentní bakteriální infekci byly vyvinuty speciální dávkové formy gentamicinu, tobramycinu a neomycinu. U infekcí s výraznou zánětlivou a alergickou složkou jsou účinné lékové formy, vč. masti s dalším obsahem dexamethasonu nebo betamethasonu.

Všechna antibiotika-aminoglykosidy mají charakteristické toxické vlastnosti - ototoxicitu (kochleární a vestibulární), nefrotoxicitu a méně často neurotoxicitu s rozvojem neuromuskulární blokády.

Častěji se nefro- a ototoxicita projevuje u dětí, starších pacientů s původně poškozenou funkcí ledvin a sluchu. Vývoj nefrotoxicity u dětí mladších tří měsíců je však méně pravděpodobný než u dospělých, protože mechanismus zachycení antibiotika aminoglykosidu kartáčovým okrajem renálního epitelu je stále nedostatečně rozvinutý..

Podle studií na zvířatech a na lidech je nefro- a ototoxicita antibiotik-aminoglykosidů způsobena skutečností, že se hromadí ve vysokých koncentracích v ledvinné kůře, stejně jako v endolymfě a perilymfě vnitřního ucha.

Ototoxicita aminoglykosidů je závažným projevem jejich vedlejších účinků. Akumulace hmoty ve vnějších a vnitřních vlasových buňkách Cortiho orgánu vede k jejich změnám. Reverzní difúze látky do krevního řečiště probíhá pomalu. T1/2 aminoglykosidy z tekutin vnitřního ucha jsou 5-6krát vyšší než T1/2 z krve. Při vysokých koncentracích aminoglykosidů v krvi se zvyšuje riziko ototoxicity..

Závažnost přetrvávajících sluchových a vestibulárních poruch závisí na počtu poškozených vláskových buněk a zvyšuje se s prodlužováním trvání léčby. Při opakovaném používání aminoglykosidů umírá stále více vlasových buněk, což nakonec vede k hluchotě. Počet vláskových buněk s věkem klesá, takže ototoxicita je pravděpodobnější u starších pacientů.

Ačkoli jsou všechny aminoglykosidy schopné způsobit jak sluchové, tak vestibulární poruchy, ototoxický účinek některých léků je částečně selektivní. Streptomycin a gentamicin tedy obvykle způsobují vestibulární poruchy; amikacin, kanamycin a neomycin - sluchový, tobramycin - oba. Četnost ototoxických účinků je obtížné posoudit. Podle audiometrie je to v průměru 10–25%. Kochleární poruchy u dětí se mohou projevit hluchotou au dětí mladších 1 roku hluchotou. S rozvojem ototoxického účinku je nejprve narušeno vnímání vysokých frekvencí (více než 4000 Hz), které lze detekovat pomocí audiometrie, poté dojde k nevratné ztrátě sluchu, což je pro pacienta znatelné.

Vzhledem k tomu, že počáteční projevy ototoxicity jsou reverzibilní, je třeba pečlivě sledovat pacienty užívající aminoglykosidová antibiotika ve vysokých dávkách a / nebo po dlouhou dobu. Ztráta sluchu se však může objevit několik týdnů po vysazení antibiotika..

Pro parenterální podání je nejvíce ototoxický: neomycin> monomycin> kanamycin> amikacin.

Vestibulární poruchy se mohou projevit závratěmi, zhoršenou koordinací pohybů, změnami chůze atd. Riziko vestibulárních poruch je zvláště vysoké při užívání streptomycinu: podle studií došlo ke klinicky výrazným nevratným vestibulárním poruchám u 20% pacientů užívajících streptomycin 500 mg dvakrát denně po dobu 4 týdny.

Nefrotoxicita aminoglykosidů je způsobena skutečností, že se selektivně akumulují v epiteliálních buňkách ledvinové kůry a mohou způsobit strukturální a funkční změny v proximálních tubulech. Při mírných dávkách tubulární epitel bobtná; při vysokých dávkách se může vyvinout akutní tubulární nekróza. Nefrotoxický účinek vede ke zvýšení sérových hladin kreatininu nebo ke snížení clearance kreatininu. Mírné a obvykle reverzibilní poškození ledvin se vyskytuje u 8–26% pacientů užívajících aminoglykosidy déle než několik dní. Nefrotoxicita je závislá na dávce, a proto je pravděpodobnější, že k ní dojde při dlouhodobé léčbě. Nefrotoxický účinek je zesílen, pokud Cmin v krvi překračuje práh toxického působení. Jednotlivé aminoglykosidy se liší stupněm nefrotoxicity, která podle pokusů na zvířatech závisí na koncentraci léčiva v ledvinové kůře. Neomycin se ve větší míře než jiné aminoglykosidy hromadí v ledvinách a má vysokou nefrotoxicitu; používá se hlavně lokálně. Streptomycin a netilmicin mají nejnižší nefrotoxicitu. Ve srovnání s gentamicinem je amikacin méně nefrotoxický, ale poněkud ototoxický (sluchová část dvojice hlavových nervů VIII je častěji ovlivněna vestibulární částí). Pravděpodobnost ototoxicity je vyšší u zhoršené funkce ledvin a dehydratace, vč. hořet. Jediné podání denní dávky (80–100% standardu) snižuje riziko toxických účinků při zachování stejné klinické účinnosti. Stupeň nefrotoxicity klesá v tomto pořadí: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Předpokládá se, že rizikovými faktory pro nefrotoxické účinky jsou stáří, onemocnění jater a septický šok. Nejnebezpečnějším důsledkem poškození ledvin je opožděné vylučování látky, což dále zvyšuje toxicitu. Protože proximální tubulární buňky jsou schopné regenerace, renální dysfunkce je obvykle reverzibilní, pokud pacient nemá v anamnéze onemocnění ledvin..

Aminoglykosidy mohou narušit neuromuskulární přenos tím, že způsobí neuromuskulární blokádu. V důsledku slabosti bránice a jiných dýchacích svalů je možná paralýza dýchání. Podle experimentů na zvířatech aminoglykosidy inhibují uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení a snižují citlivost n-cholinergních receptorů na něj na postsynaptických membránách..

Riziko této komplikace se zvyšuje v následujících případech: výskyt toxické koncentrace léčiv v krvi (8–10krát vyšší než terapeutická); dědičná nebo získaná predispozice ke zhoršení neuromuskulárního přenosu (například parkinsonismus, myasthenia gravis); novorozenecké období, zejména u předčasně narozených dětí (u novorozenců jsou zásoby acetylcholinu malé a při vzrušení v synaptické štěrbině se uvolňuje méně; kromě toho je u dětí vyšší aktivita acetyl a butyrylcholinesterázy, která ničí acetylcholin); současné podávání svalových relaxancií a dalších léků, které ovlivňují neuromuskulární přenos.

Účinek aminoglykosidů na nervosvalové vedení je vyrovnán vápníkem, proto se pacientovi k léčbě této komplikace intravenózně podávají vápenaté soli..

Mezi další neurologické poruchy, které mohou aminoglykosidy způsobit, patří encefalopatie a parestézie. Streptomycin může způsobit poškození optického nervu.

Aminoglykosidy nejsou silné alergeny, takže kožní vyrážka, svědění a otoky jsou vzácné. Lokální dráždivý účinek se správnou injekční technikou se projevuje jen zřídka..

Projev toxického účinku aminoglykosidů je možný při topické aplikaci (zejména na pozadí selhání ledvin). Takže při dlouhodobém vnějším použití, zejména na velkých plochách poškozené kůže (rozsáhlé rány, popáleniny), je léčivo absorbováno do systémového oběhu. Aminoglykosidy se při vstřikování do serózních dutin rychle vstřebávají a je možná neuromuskulární blokáda.

Aplikace během těhotenství. Všechny aminoglykosidy procházejí placentou, někdy vytvářejí významné koncentrace v pupečníkové krvi a / nebo plodové vodě a mohou mít nefrotoxické účinky na plod (koncentrace aminoglykosidů v krvi plodu je 50% hladiny v krvi matky). Kromě toho existují zprávy, že některé aminoglykosidy (streptomycin, tobramycin) způsobily ztrátu sluchu až po úplnou nevratnou bilaterální vrozenou hluchotu u dětí, jejichž matky dostaly během těhotenství aminoglykosidy. O použití jiných aminoglykosidů během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje; adekvátní a dobře kontrolované studie jejich použití u lidí nebyly provedeny. V tomto ohledu je použití aminoglykosidů během těhotenství možné pouze ze zdravotních důvodů, kdy nelze použít antibiotika jiných skupin nebo byla neúčinná..

Aplikace během kojení. Aminoglykosidy přecházejí do mateřského mléka v různých, ale malých množstvích (například až 18 μg / ml pro kanamycin). Aminoglykosidy jsou však špatně absorbovány z gastrointestinálního traktu a u dětí nejsou žádné související komplikace. Kojení by však mělo být po celou dobu léčby přerušeno, protože se u dítěte pravděpodobně rozvine dysbióza.

Interakce s jinými léky. Antibiotika-aminoglykosidy jsou farmaceuticky nekompatibilní s peniciliny, cefalosporiny, heparinem sodným, chloramfenikolem (sraženina). Není možné předepisovat současně a během 2-4 týdnů po léčbě aminoglykosidy, ototoxickými (furosemid, kyselina etakrynová, polymyxiny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atd.) A nefrotoxickými (meticilin, ureido- a karboxypeniciliny, polymyxiny, cefalkomoriny, generace), fondy acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, platina a zlato, dextrany - polyglucin, reopolyglucin, indomethacin atd.). Svalové relaxanci zvyšují pravděpodobnost paralýzy dýchacích cest. Indomethacin, fenylbutazon a další NSAID, které interferují s průtokem krve ledvinami, mohou zpomalit vylučování aminoglykosidů z těla. Při současném a / nebo postupném použití dvou nebo více aminoglykosidů (neomycin, gentamicin, monomycin a tobramycin, netilmicin, amikacin) je oslaben jejich antibakteriální účinek (konkurence pro jeden mechanismus „zachycení“ mikrobiální buňkou) a toxické účinky jsou zesíleny. Při současném použití s ​​prostředky pro inhalační anestezii, vč. Methoxyfluran, curariformní léky, opioidní analgetika, síran hořečnatý a polymyxiny pro parenterální podání, stejně jako při transfuzi velkého množství krve s citrátovými konzervačními látkami, se zvyšuje neuromuskulární blokáda.

Historie reakcí z přecitlivělosti na jeden z aminoglykosidů je kontraindikací předepisování jiných léků v této skupině kvůli přítomnosti zkřížené přecitlivělosti. Při systémovém užívání aminoglykosidových antibiotik je nutné porovnat rizika a přínosy v případě následujících zdravotních problémů: dehydratace, závažné selhání ledvin s azotemií a uremií, léze páru hlavových nervů VIII, onemocnění sluchového a vestibulárního aparátu, neuritida sluchového nervu, myasthenia gravis, parkinsonismus a botulismus (vzhledem k tomu, že aminoglykosidy mohou způsobit narušení nervosvalového přenosu, což vede k dalšímu oslabení kosterních svalů), novorozenecké období, nedonošené děti, stáří.

Je třeba mít na paměti, že podmínky přispívající k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity jsou: prodloužený přebytek (i v malém rozsahu) terapeutické koncentrace léčiva v krvi; onemocnění ledvin a kardiovaskulárního systému, vedoucí ke kumulaci; nemoci, které usnadňují průnik aminoglykosidu do mozkomíšního moku vnitřního ucha (otitis media, meningitida, porodní trauma, hypoxie během porodu atd.), současný příjem otoxik a nefrotoxických léků.

Aby se zabránilo nefrotoxicitě aminoglykosidů, je nutné neustále sledovat funkci ledvin: rozbor moči, krevní test se stanovením kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé tři dny (se snížením tohoto ukazatele o 50%, je nutné vysazení léku), sledování koncentrace léčiva v krvi. Je třeba mít na paměti, že u pacientů s renální nedostatečností se aminoglykosidy hromadí a zvyšuje se riziko nefrotoxického účinku, a proto je nutná úprava dávky..

Aby se zabránilo ototoxicitě, je nutné provádět audiometrickou a laboratorní kontrolu nejméně dvakrát týdně a také pečlivě sledovat koncentrace aminoglykosidů v krvi..

Vzhledem k možnosti zhoršeného nervosvalového přenosu během léčby aminoglykosidy by tyto léky neměly být předepisovány pacientům s myasthenia gravis, na pozadí a po podání svalových relaxancií..

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika aminoglykosidů je proměnlivá a je možné, že mohou být překročeny terapeutické koncentrace, je nutné během léčby sledovat koncentraci léčiv v krvi. Maximální koncentrace v krvi se u jednotlivých pacientů liší a závisí na distribučním objemu. Distribuční objem je spojen s tělesnou hmotností, objemem tekutiny a tukové tkáně a stavem pacienta. Například distribuční objem se zvyšuje u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitem a naopak se snižuje u svalové dystrofie..

Pro aminoglykosidy T1/2 z vnitřního ucha a ledvin může dosáhnout 350 hodin nebo více. Stopové koncentrace antibiotik v krvi se stanoví po dobu dvou nebo více týdnů po ukončení léčby. V tomto ohledu je nemožné opakovat průběh léčby aminoglykosidy během 2-4 týdnů po posledním podání léku v této skupině kvůli vysoké pravděpodobnosti vedlejších účinků..

V zubní praxi se aminoglykosidy používají při osteomyelitidě a jiných závažných procesech způsobených flórou multirezistentní vůči jiným antibiotikům, stejně jako lokálně (gentamicin) při paradentóze, stomatitidě, cheilitidě.

U kojenců, kteří dostávali streptomycin v dávkách přesahujících maximální doporučené dávky, byla zaznamenána deprese CNS (stupor, letargie, kóma nebo hluboká respirační deprese). Je třeba si uvědomit, že všechny aminoglykosidy mohou způsobit blokování neuromuskulárního přenosu. Při použití u předčasně narozených dětí a novorozenců je nutná opatrnost (včetně použití amikacinu, gentamicinu, kanamycinu, netilmicinu a tobramycinu), protože jejich funkce ledvin je nedostatečně rozvinutá a to může vést ke zvýšení T1/2 a projevy toxických účinků.

Závěrem je třeba poznamenat, že aminoglykosidy jsou baktericidní antibiotika širokého spektra účinku s převládající účinností proti aerobní gramnegativní flóře. Navzdory skutečnosti, že aminoglykosidy jsou toxičtější než jiná antibiotika, neztratily svou hodnotu a používají se k léčbě závažných infekcí, vč. endokarditida, sepse, tuberkulóza. Mezi důležité vlastnosti působení aminoglykosidů patří jejich aktivita proti většině původců nebezpečných infekčních nemocí..