Cefalosporiny 1. a 2. generace

  • Tracheitida

Cefalosporiny jsou β-laktamy a představují jednu z nejrozsáhlejších tříd AMP. Rozlišují se čtyři generace cefalosporinů, přičemž první tři představují léky pro parenterální a orální podávání. Díky své vysoké účinnosti a nízké toxicitě zaujímají cefalosporiny jedno z prvních míst v četnosti klinického použití u všech AMP. Indikace pro užívání léků každé generace závisí na charakteristikách jejich antimikrobiální aktivity a farmakokinetických vlastnostech. Strukturální podobnost cefalosporinů s peniciliny určuje u některých pacientů stejný mechanismus antimikrobiálního účinku a křížové alergie..

Klasifikace cefalosporinů

1. generace2. generaceIII generaceIV generace
P a r e n t e r a l
CefazolinCefuroximCefotaximCefepim
Ceftriaxon
Ceftazidim
Cefoperazon
Cefoperazon / sulbaktam
P ero ra l n s
CefalexinCefuroxim-axetilCefixim
CefadroxilCefaclorCeftibuten

Mechanismus účinku

Cefalosporiny mají baktericidní účinek, který je spojen s narušením tvorby bakteriální buněčné stěny (viz „skupina penicilinů“).

Spektrum aktivity

V řadě od I do III generace mají cefalosporiny tendenci rozšiřovat spektrum účinku a zvyšovat hladinu antimikrobiální aktivity proti gramnegativním bakteriím s mírným poklesem aktivity proti grampozitivním mikroorganismům.

Společným znakem všech cefalosporinů je nedostatek významné aktivity proti enterokokům, MRSA a L. monocytogenes. CNS, méně citlivý na cefalosporiny než S. aureus.

Cefalosporiny generace I

Vyznačují se podobným antimikrobiálním spektrem, avšak léky určené k perorálnímu podání (cefalexin, cefadroxil) jsou o něco nižší než parenterální léky (cefazolin).

Antibiotika jsou účinná proti Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) a na methicilin citlivý Staphylococcus spp. Pokud jde o úroveň antipneumokokové aktivity, cefalosporiny I. generace jsou nižší než aminopeniciliny a většina pozdějších cefalosporinů. Klinicky důležitým rysem je nedostatečná aktivita proti enterokokům a listériím.

Navzdory skutečnosti, že cefalosporiny 1. generace jsou rezistentní na působení stafylokokových β-laktamáz, mohou některé kmeny, které jsou hyperproducenty těchto enzymů, vykazovat vůči nim mírnou rezistenci. Pneumokoky vykazují kompletní PR až cefalosporiny a peniciliny 1. generace.

Cefalosporiny generace I mají úzké spektrum účinku a nízkou hladinu aktivity proti gramnegativním bakteriím. Jsou účinné proti Neisseria spp., Ale jejich klinický význam je omezený. Aktivita proti H. influenzae a M. catarrhalis je klinicky nevýznamná. Přirozená aktivita proti M. catarrhalis je poměrně vysoká, ale jsou citlivé na hydrolýzu β-laktamázami, které produkuje téměř 100% kmenů. Mezi zástupci čeledi Enterobacteriaceae jsou náchylní E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. a P. mirabilis, zatímco aktivita proti Salmonella a Shigella nemá žádný klinický význam. Mezi kmeny E. coli a P. mirabilis způsobujícími komunitní a zejména nozokomiální infekce je rozšířená získaná rezistence díky produkci β-laktamáz širokého a rozšířeného spektra účinku..

Jiné enterobakterie, Pseudomonas spp. a nefermentující bakterie jsou rezistentní.

Řada anaerobů je citlivých, rezistenci vykazuje B.fragilis a příbuzné mikroorganismy.

Cefalosporiny generace II

Existují určité rozdíly mezi dvěma hlavními představiteli této generace - cefuroximem a cefaclorem. S podobným antimikrobiálním spektrem je cefuroxim aktivnější proti Streptococcus spp. a Staphylococcus spp. Oba léky jsou neaktivní proti enterokokům, MRSA a listérii.

Pneumokoky ukazují PR na cefalosporiny druhé generace a penicilin.

Spektrum účinku cefalosporinů druhé generace proti gramnegativním mikroorganismům je širší než u zástupců první generace. Oba léky jsou účinné proti Neisseria spp., Klinický význam má však pouze aktivita cefuroximu proti gonokokům. Cefuroxim je účinnější proti M. catarrhalis a Haemophilus spp., Protože je odolný vůči hydrolýze jejich β-laktamázami, zatímco cefaclor je těmito enzymy částečně ničen.

Z čeledi Enterobacteriaceae jsou citlivé nejen E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, ale také Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. Když uvedené mikroorganismy produkují širokospektrální β-laktamázy, zachovávají si citlivost na cefuroxim. Cefuroxim a cefaclor jsou zničeny ESBL.

Některé kmeny Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M. morganii, P.stuartii, P.rettgeri mohou vykazovat mírnou citlivost na cefuroxim in vitro, avšak klinické použití tohoto AMP u infekcí způsobených těmito mikroorganismy je nevhodné.

Pseudomonas, jiné nefermentující mikroorganismy, anaeroby skupiny B.fragilis jsou rezistentní na cefalosporiny II. Generace.

Cefalosporiny generace III

Cefalosporiny generace III jsou spolu se společnými rysy charakterizovány určitými rysy.

Základní AMP této skupiny jsou cefotaxim a ceftriaxon, které jsou téměř identické ve svých antimikrobiálních vlastnostech. Oba jsou charakterizovány vysokou úrovní aktivity proti Streptococcus spp., Zatímco značná část pneumokoků rezistentních na penicilin zůstává citlivá na cefotaxim a ceftriaxon. Stejný vzorec je charakteristický pro zelené streptokoky. Cefotaxim a ceftriaxon jsou aktivní proti S. aureus, s výjimkou MRSA, v poněkud menší míře proti CNS. Korynebakterie (jiné než C. jeikeium) jsou obecně citlivé.

Enterokoky, MRSA, L. monocytogenes, B. antracis a B. erex jsou rezistentní.

Cefotaxim a ceftriaxon jsou vysoce účinné proti meningokokům, gonokokům, H. influenzae a M. catarrhalis, včetně proti kmenům se sníženou citlivostí na penicilin, bez ohledu na mechanismus rezistence.

Cefotaxim a ceftriaxon mají vysokou přirozenou aktivitu proti téměř všem členům čeledi Enterobacteriaceae, včetně mikroorganismů produkujících širokospektré β-laktamázy. Rezistence E. coli a Klebsiella spp. nejčastěji způsobeny produkty ESBL. Rezistence Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M. morganii, P.stuartii, P.rettgeri je obvykle spojena s nadprodukcí β-laktamáz třídy C chromozomů.

Cefotaxim a ceftriaxon jsou někdy účinné in vitro proti určitým kmenům P. aeruginosa, jiným nefermentujícím mikroorganismům a B.fragilis, ale nikdy by se neměly používat k souvisejícím infekcím.

Ceftazidim a cefoperazon jsou ve svých základních antimikrobiálních vlastnostech podobné cefotaximu a ceftriaxonu. Mezi jejich charakteristické vlastnosti patří:

výrazná (zejména u ceftazidimu) aktivita proti P. aeruginosa a jiným nefermentujícím mikroorganismům;

významně nižší aktivita proti streptokokům, zejména S.pneumoniae;

vysoká citlivost na hydrolýzu ESBL.

Cefixim a ceftibuten se liší od cefotaximu a ceftriaxonu následujícími způsoby:

nedostatek významné aktivity proti Staphylococcus spp.;

ceftibuten je neaktivní proti pneumokokům a zeleným streptokokům;

oba léky jsou neaktivní nebo neaktivní proti Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri.

Cefalosporiny generace IV

Cefepime je v mnoha ohledech blízký cefalosporinům třetí generace. Vzhledem k některým zvláštnostem chemické struktury však má zvýšenou schopnost pronikat vnější membránou gramnegativních bakterií a relativní odolnost vůči hydrolýze chromozomálními β-laktamázami třídy C. Proto spolu s vlastnostmi charakteristickými pro základní cefalosporiny třetí generace (cefotaxim, ceftriaxon) cefepim vykazuje následující vlastnosti:

vysoká aktivita proti P. aeruginosa a nefermentujícím mikroorganismům;

aktivita proti mikroorganismům - hypervýrobci chromozomálních β-laktamáz třídy C, jako jsou: Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri;

vyšší odolnost vůči hydrolýze ESBL (klinický význam této skutečnosti je však zcela nejasný).

Cefalosporiny chráněné inhibitory

Jediným zástupcem této skupiny β-laktamů je cefoperazon / sulbaktam. Ve srovnání s cefoperazonem se spektrum účinku kombinovaného léčiva rozšiřuje díky anaerobním mikroorganismům, léčivo je také účinné proti většině kmenů enterobakterií produkujících β-laktamázy širokého a rozšířeného spektra. Tento AMP je vysoce aktivní proti Acinetobacter spp. kvůli antibakteriální aktivitě sulbaktamu.

Farmakokinetika

Perorální cefalosporiny jsou dobře absorbovány v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost závisí na konkrétním léčivu a pohybuje se od 40-50% (cefixim) do 95% (cefalexin, cefadroxil, cefaclor). Absorpce cefacloru, cefiximu a ceftibutenu může být přítomností potravy poněkud zpomalena. Cefuroxim-axetil se během absorpce hydrolyzuje, aby se uvolnil aktivní cefuroxim, a jídlo přispívá k tomuto procesu. Parenterální cefalosporiny jsou dobře absorbovány i / m podáním.

Cefalosporiny jsou distribuovány v mnoha tkáních, orgánech (s výjimkou prostaty) a sekrecích. Vysoké koncentrace se nacházejí v plicích, ledvinách, játrech, svalech, kůži, měkkých tkáních, kostech, synoviálních, perikardiálních, pleurálních a peritoneálních tekutinách. Ve žluči nejvyšší úrovně tvoří ceftriaxon a cefoperazon. Cefalosporiny, zejména cefuroxim a ceftazidim, dobře pronikají do nitrooční tekutiny, ale nevytvářejí terapeutické hladiny v zadní oční komoře.

Schopnost překonat BBB a vytvářet terapeutické koncentrace v mozkomíšním moku je nejvýraznější u cefalosporinů generace III - cefotaximu, ceftriaxonu a ceftazidimu, stejně jako cefepimu patřícího do IV generace. Cefuroxim mírně prochází BBB pouze se zánětem mozkových blan.

Většina cefalosporinů není prakticky metabolizována. Výjimkou je cefotaxim, který je biotransformován za vzniku aktivního metabolitu. Léky se vylučují hlavně ledvinami, zatímco v moči se tvoří velmi vysoké koncentrace. Ceftriaxon a cefoperazon mají dvojí cestu vylučování - ledvinami a játry. Poločas většiny cefalosporinů se pohybuje v rozmezí 1–2 hodiny. Cefixim, ceftibuten (3–4 hodiny) a ceftriaxon (až 8,5 hodiny) mají delší poločas, což umožňuje jejich předepisování jednou denně. U renální insuficience je třeba upravit dávkovací režimy cefalosporinu (kromě ceftriaxonu a cefoperazonu).

Nežádoucí účinky

Alergické reakce: kopřivka, vyrážka, multiformní erytém, horečka, eosinofilie, sérová nemoc, bronchospazmus, Quinckeho edém, anafylaktický šok. Opatření k rozvoji anafylaktického šoku: zajištění průchodnosti dýchacích cest (v případě potřeby intubace), kyslíková terapie, adrenalin, glukokortikoidy.

Hematologické reakce: pozitivní Coombsův test, ve vzácných případech eozinofilie, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie. Cefoperazon může způsobit hypoprotrombinemii se sklonem ke krvácení.

CNS: křeče (při použití vysokých dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin).

Játra: zvýšená aktivita transamináz (častěji při použití cefoperazonu). Ceftriaxon ve vysokých dávkách může způsobit cholestázu a pseudocholelitiázu.

Gastrointestinální trakt: bolest břicha, nevolnost, zvracení, průjem, pseudomembranózní kolitida. Pokud máte podezření na pseudomembranózní kolitidu (výskyt tekuté stolice smíchané s krví), je nutné lék zrušit a provést sigmoidoskopické vyšetření. Opatření pomoci: obnovení rovnováhy vody a elektrolytů, pokud je to nutné, antibiotika, která jsou účinná proti C.difficile (metronidazol nebo vankomycin), jsou předepisována ústy. Nepoužívejte loperamid.

Místní reakce: bolestivost a infiltrace intramuskulární injekcí, flebitida - intravenózní injekcí.

Ostatní: orální a vaginální kandidóza.

Indikace

Cefalosporiny generace I

Hlavní indikací pro použití cefazolinu je v současné době perioperační profylaxe v chirurgii. Používá se také k léčbě infekcí kůže a měkkých tkání.

Doporučení pro použití cefazolinu k léčbě MEP a infekcí dýchacích cest by dnes měla být považována za nedostatečně opodstatněná kvůli jeho úzkému spektru aktivity a širokému šíření rezistence mezi potenciálními patogeny.

komunitní infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti.

Cefalosporiny generace II

Infekce MEP (středně těžká a těžká pyelonefritida);

Cefuroxim-axetil, cefaclor:

Infekce URT a LTP (CCA, akutní sinusitida, exacerbace chronické bronchitidy, komunitní pneumonie);

Infekce MEP (mírná až středně těžká pyelonefritida, pyelonefritida u těhotných a kojících žen, akutní cystitida a pyelonefritida u dětí);

komunitní infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti.

Cefuroxim a cefuroxim-axetil lze použít jako krokovou terapii.

Cefalosporiny generace III

Těžké komunitní a nozokomiální infekce:

Těžké komunitní a nozokomiální infekce různé lokalizace s potvrzenou nebo pravděpodobnou etiologickou rolí P. aeruginosa a jiných nefermentujících mikroorganismů.

Neutropenické a imunodeficitní infekce (včetně neutropenické horečky).

Použití parenterálních cefalosporinů třetí generace je možné jak v monoterapii, tak v kombinaci s AMP jiných skupin.

Infekce MEP: mírná až středně těžká pyelonefritida, pyelonefritida u těhotných a kojících žen, akutní cystitida a pyelonefritida u dětí.

Orální fáze postupné terapie různých závažných komunitně získaných a nozokomiálních gramnegativních infekcí po dosažení trvalého účinku z užívání parenterálních léků.

Infekce URT a LRP (nedoporučuje se používat ceftibuten pro možnou pneumokokovou etiologii).

Těžké, hlavně nozokomiální infekce způsobené multirezistentní a smíšenou (aerobně-anaerobní) mikroflórou:

NDP infekce (pneumonie, plicní absces, pleurální empyém);

Infekce na pozadí neutropenie a jiných stavů imunodeficience.

Cefalosporiny generace IV

Těžké, hlavně nozokomiální, infekce způsobené multirezistentní mikroflórou:

NDP infekce (pneumonie, plicní absces, pleurální empyém);

Infekce na pozadí neutropenie a jiných stavů imunodeficience.

Kontraindikace

Alergická reakce na cefalosporiny.

Varování

Alergie. Přechod na všechny cefalosporiny. U 10% pacientů alergických na peniciliny se mohou také objevit alergie na cefalosporiny 1. generace. Křížová alergie na peniciliny a cefalosporiny generace II-III je pozorována mnohem méně často (1-3%). Pokud jsou v anamnéze okamžité alergické reakce (například kopřivka, anafylaktický šok) na peniciliny, je třeba cefalosporiny I. generace používat opatrně. Další generace cefalosporinů jsou bezpečnější.

Těhotenství. Cefalosporiny se v těhotenství používají bez jakýchkoli omezení, ačkoli nebyly provedeny adekvátní dobře kontrolované studie jejich bezpečnosti pro těhotné ženy a plod..

Laktace. Cefalosporiny v nízkých koncentracích přecházejí do mateřského mléka. Při použití kojícími matkami je možné změnit střevní mikroflóru, senzibilizaci dítěte, kožní vyrážku, kandidózu. Při kojení používejte opatrně. Cefixim a ceftibuten by se neměly používat kvůli nedostatku vhodných klinických studií.

Pediatrie. U novorozenců je možné zvýšit poločas cefalosporinů v důsledku pomalé exkrece ledvinami. Ceftriaxon, který má vysoký stupeň vazby na proteiny krevní plazmy, může vytěsnit bilirubin z vazby na proteiny, proto by měl být používán s opatrností u novorozenců s hyperbilirubinemií, zejména u předčasně narozených dětí.

Geriatrie. Vzhledem ke změnám funkce ledvin u starších lidí je možné zpomalit vylučování cefalosporinů, což může vyžadovat úpravu dávkovacího režimu.

Porucha funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že většina cefalosporinů je vylučována z těla ledvinami převážně v aktivním stavu, je třeba upravit dávkovací režimy těchto AMP (s výjimkou ceftriaxonu a cefoperazonu) při selhání ledvin. Pokud používáte cefalosporiny ve vysokých dávkách, zejména v kombinaci s aminoglykosidy nebo kličkovými diuretiky, je možný nefrotoxický účinek.

Dysfunkce jater. Významná část cefoperazonu se vylučuje žlučí, proto by měla být při těžkých onemocněních jater jeho dávka snížena. Pacienti s onemocněním jater mají při užívání cefoperazonu zvýšené riziko hypoprotrombinemie a krvácení; pro prevenci se doporučuje užívat vitamin K..

Zubní lékařství. Dlouhodobé užívání cefalosporinů může vyvolat orální kandidózu.

Lékové interakce

Antacida snižují absorpci perorálních cefalosporinů v gastrointestinálním traktu. Mezi užitím těchto léků by měly být intervaly nejméně 2 hodiny..

Při kombinaci cefoperazonu s antikoagulancii a antiagregačními látkami se zvyšuje riziko krvácení, zejména gastrointestinálního. Nedoporučuje se kombinovat cefoperazon s trombolytiky.

V případě požití alkoholu během léčby cefoperazonem může dojít k reakci podobné disulfiramu.

Pokud se cefalosporiny kombinují s aminoglykosidy a / nebo kličkovými diuretiky, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může se riziko nefrotoxicity zvýšit.

Informace pro pacienty

Doporučuje se užívat cefalosporiny s velkým množstvím vody. Cefuroxim-axetil musí být užíván s jídlem, všemi ostatními léky - bez ohledu na příjem potravy (pokud se objeví dyspeptické příznaky, je povoleno užívat jej během jídla nebo po jídle).

Připravte a vezměte tekuté orální dávkové formy podle uvedených pokynů..

V průběhu léčby přísně dodržujte předepsaný režim schůzek, nevynechávejte dávky a užívejte je v pravidelných intervalech. Pokud vynecháte dávku, užijte ji co nejdříve; neužívejte, pokud je téměř čas na další dávku; nezdvojnásobujte dávku. Udržujte délku léčby, zejména u streptokokových infekcí.

Pokud nedojde ke zlepšení během několika dnů nebo se objeví nové příznaky, poraďte se s lékařem. Pokud se objeví vyrážka, kopřivka nebo jiné příznaky alergické reakce, přestaňte užívat lék a vyhledejte lékaře..

Nedoporučuje se užívat antacida do 2 hodin před a po užití perorálního cefalosporinu.

Během léčby cefoperazonem a dva dny po jejím ukončení je třeba se vyvarovat alkoholických nápojů.

Farmakologická skupina - cefalosporiny

Podskupinové léky jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Cefalosporiny jsou antibiotika, jejichž chemická struktura je založena na kyselině 7-aminocefalosporové. Hlavními rysy cefalosporinů jsou široké spektrum účinku, vysoký baktericidní účinek, relativně vysoká odolnost vůči beta-laktamázám ve srovnání s peniciliny.

Podle spektra antimikrobiální aktivity a citlivosti na beta-laktamázy se rozlišují cefalosporiny I, II, III a IV generace. Cefalosporiny 1. generace (úzké spektrum) zahrnují cefazolin, cefalothin, cefalexin atd.; Cefalosporiny II. Generace (působí na grampozitivní a některé gramnegativní bakterie) - cefuroxim, cefotiam, cefaclor atd.; Cefalosporiny 3. generace (široká škála) - cefixim, cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, ceftibuten atd.; IV generace - cefepim, cefpirom.

Všechny cefalosporiny mají vysokou chemoterapeutickou aktivitu. Hlavním rysem cefalosporinů 1. generace je jejich vysoká antistafylokoková aktivita, včetně proti tvorbě penicilinázy (tvořící beta-laktamázu), kmenů rezistentních na benzylpenicilin, proti všem typům streptokoků (kromě enterokoků), gonokokům. Cefalosporiny druhé generace mají také vysokou antistafylokokovou aktivitu, a to i proti kmenům rezistentním na penicilin. Jsou vysoce aktivní proti Escherichia, Klebsiella, Proteus. Cefalosporiny třetí generace mají širší spektrum účinku než cefalosporiny první a druhé generace a mají větší aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Cefalosporiny generace IV mají zvláštní rozdíly. Stejně jako cefalosporiny II. A III. Generace jsou rezistentní na plazmidové beta-laktamázy gramnegativních bakterií, ale navíc jsou rezistentní vůči působení chromozomálních beta-laktamáz a na rozdíl od jiných cefalosporinů vykazují vysokou aktivitu téměř proti všem anaerobním bakteriím i bakteroidům. Ve vztahu k grampozitivním mikroorganismům jsou o něco méně aktivní než cefalosporiny 1. generace a nepřekračují aktivitu cefalosporinů 3. generace na gramnegativní mikroorganismy, jsou však rezistentní na beta-laktamázy a vysoce účinné proti anaerobům..

Cefalosporiny mají baktericidní vlastnosti a způsobují lýzu buněk. Mechanismus tohoto účinku je spojen s poškozením buněčné membrány dělících se bakterií v důsledku specifické inhibice jejích enzymů..

Byla vytvořena řada kombinovaných přípravků obsahujících peniciliny a cefalosporiny v kombinaci s inhibitory beta-laktamázy (kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobaktam).

Cefalosporiny - vlastnosti a klasifikace antibiotik

U onemocnění způsobených patogenními mikroorganismy, bakteriemi se používají speciální antibakteriální léky. Jednou ze skupin antibiotik jsou cefalosporiny. Jedná se o velkou skupinu léků zaměřených na ničení buněčné struktury bakterií a jejich smrt. Seznamte se s klasifikací léčivých přípravků, jejich vlastnostmi použití.

Antibiotika ze skupiny cefalosporinů

Cefalosporiny patří do skupiny β-laktamových antibiotik, v jejichž chemické struktuře je izolována kyselina 7-aminocefalosporová. Ve srovnání s peniciliny vykazují tato léčiva vyšší odolnost vůči β-laktamázám - enzymům produkovaným mikroorganismy. První generace antibiotik nemá plnou rezistenci na enzymy, nevykazuje vysokou rezistenci na plasmidové laktázy, proto jsou ničeny enzymy gramnegativních bakterií.

Pro stabilitu antibakteriálních léčiv, rozšiřující spektrum baktericidního působení ve vztahu k enterokokům a listériím, bylo vytvořeno mnoho syntetických derivátů. Rovněž se izolují kombinované přípravky na bázi cefalosporinů, kde se kombinují s inhibitory destruktivních enzymů, například Sulperazon.

Farmakokinetika a vlastnosti cefalosporinů

Existují parenterální a perorální cefalosporiny. Oba druhy mají baktericidní účinek, který se projevuje poškozením buněčných stěn bakterií, potlačením syntézy vrstvy peptidoglykanu. Léky vedou ke smrti mikroorganismů a uvolňování autolytických enzymů. Pouze jedna z aktivních složek této řady je absorbována v gastrointestinálním traktu - cefalexin. Zbytek antibiotik se neabsorbuje, ale vede k silnému podráždění sliznic.

Cephalexin se rychle vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v krvi a plicích po půl hodině u novorozenců a po hodině a půl u dospělých pacientů. Při parenterálním podání je hladina aktivní složky vyšší, takže koncentrace dosáhne maxima po půl hodině. Účinné látky se váží na bílkoviny krevní plazmy o 10–90%, pronikají do tkání a mají různou biologickou dostupnost.

Cefalosporinové léky první a druhé generace prochází hematoencefalickou bariérou slabě, proto by se neměly užívat s meningitidou kvůli synergismu. K vylučování aktivních složek dochází ledvinami. Pokud je funkce těchto orgánů narušena, dochází k opoždění vylučování léků až o 10-72 hodin. Při opakovaném podávání léků je možná kumulace, která vede k intoxikaci.

Klasifikace cefalosporinů

Podle způsobu podání se antibiotika dělí na enterální a parenterální. Podle jejich struktury, spektra účinku a stupně rezistence na beta-laktamázy jsou cefalosporiny rozděleny do pěti skupin:

  1. První generace: cephaloridin, cefalothin, cefalexin, cefazolin, cefadroxil.
  2. Za druhé: cefuroxim, cefmetazol, cefoxitin, cefamandol, cefotiam.
  3. Za třetí: cefotaxim, cefoperazon, ceftriaxon, ceftizoxim, cefixim, ceftazidim.
  4. Za čtvrté: cefpirom, cefepim.
  5. Za páté: ceftobiprol, ceftarolin, ceftolosan.

Cefalosporiny 1. generace

Antibiotika první generace se používají v chirurgii, aby se předešlo komplikacím, ke kterým dojde po a během operace nebo intervencí. Jejich použití je oprávněné při zánětlivých procesech kůže a měkkých tkání. Léky jsou neúčinné pro léze močových cest a horních cest dýchacích. Jsou aktivní při léčbě onemocnění způsobených streptokoky, stafylokoky, gonokoky, mají dobrou biologickou dostupnost, ale nevytvářejí maximální plazmatické koncentrace.

Nejznámějšími agenty ze skupiny jsou Cefamezin a Kefzol. Obsahují cefazolin, který rychle jde do postižené oblasti. Pravidelné hladiny cefalosporinu jsou dosaženy opakovaným parenterálním podáváním každých osm hodin. Indikace pro užívání léků jsou poškození kloubů, kostí, kůže. Léky dnes nejsou tak populární, protože byly vyvinuty modernější léky k léčbě nitrobřišních infekcí..

  • Detaily hovorů Megafon. Jak uskutečnit jednorázové podrobnosti hovorů na Megafon zdarma
  • Folikuly ve vaječnících - počet je normální. Dominantní folikul a způsob dozrávání ve vaječnících
  • Jak si vyrobit krém na oplatky doma

Druhá generace

Cefalosporiny 2. generace jsou účinné proti pneumonii získané v komunitě v kombinaci s makrolidy a jsou alternativou k penicilinům substituovaným inhibitory. Mezi oblíbené léky v této kategorii patří cefuroxim a cefoxitin, které se doporučují k léčbě zánětu středního ucha, akutní sinusitidy, ale ne k léčbě lézí nervového systému a mozkových blan..

Léky jsou indikovány k předoperační antibiotické profylaxi a lékařské podpoře chirurgických operací. Používají se k léčbě nezávažných zánětlivých onemocnění kůže a měkkých tkání a používají se komplexně jako léčba infekcí močových cest. Další lék, Cefaclor, je účinný při léčbě zánětu kostí a kloubů. Léky Kimacef a Zinacef jsou účinné proti gramnegativním proteinům, Klebsielle, streptokokům, stafylokokům. Odpružení Zeklor mohou používat děti, má příjemnou chuť.

Třetí generace

Cefalosporiny 3 generací jsou indikovány k léčbě meningitidy bakteriální povahy, kapavky, infekčních onemocnění dolních dýchacích cest, střevních infekcí, zánětů žlučových cest a shigelózy. Léky dobře překonávají hematoencefalickou bariéru, používají se na zánětlivé léze nervového systému, chronické záněty.

Skupinové léky zahrnují Zinnat, Cefoxitin, Ceftriaxone, Cefoperazone. Jsou vhodné pro pacienty s renální nedostatečností. Cefoperazon je jediné činidlo substituované inhibitory; obsahuje beta-laktamázu sulbaktam. Je účinný na anaerobní procesy, nemoci pánve a břicha.

Antibiotika této generace jsou kombinována s metronidazolem k léčbě pánevních infekcí, sepse, infekcí kostí, kůže, podkožního tuku. Mohou být předepsány pro neutropenickou horečku. Pro větší účinnost jsou cefalosporiny třetí generace předepisovány v kombinaci s aminoglykosidy druhé generace. Není vhodné pro novorozeneckou terapii.

Čtvrtá generace

Cefalosporiny 4. generace se vyznačují vysokým stupněm rezistence, jsou účinnější proti grampozitivním kokům, enterokokům, enterobakteriím, Pseudomonas aeruginosa. Populární prostředky této série jsou Imipenem a Azaktam. Indikace pro jejich použití jsou nozokomiální pneumonie, pánevní infekce v kombinaci s metronidazolem, neutropenická horečka, sepse.

Imipenem se používá k intravenóznímu a intramuskulárnímu podání. Mezi jeho výhody patří skutečnost, že nemá antikonvulzivní účinek, a proto jej lze použít k léčbě meningitidy. Azactam má baktericidní účinek, může způsobit nežádoucí účinky ve formě hepatitidy, žloutenky, flebitidy, neurotoxicity. Droga slouží jako vynikající alternativa k aminoglykosidům.

  • Megafon - sledování předplatitelů, připojení. Jak zakázat službu Radar na Megafonu
  • Ultrazvuk cév hlavy a krku: co ukazuje diagnostická metoda
  • Jak snížit teplotu dítěte

Pátá generace

Cefalosporiny 5. generace pokrývají celé spektrum aktivity čtvrté a navíc ovlivňují flóru rezistentní na penicilin. Známými léky ze skupiny jsou Ceftobiprol a Zefter, které vykazují vysokou aktivitu proti Staphylococcus aureus, se používají při léčbě infekcí diabetické nohy bez současné osteomyelitidy.

Zinforo se používá k léčbě komunitní pneumonie s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání. Může způsobit nežádoucí účinky, jako je průjem, nevolnost, bolesti hlavy a svědění. Ceftobiprol je k dispozici ve formě prášku pro přípravu infuzního roztoku. Podle pokynů je rozpuštěn ve fyziologickém roztoku, roztoku glukózy nebo ve vodě. Lék není předepisován do 18 let s anamnézou konvulzivních záchvatů, epilepsie, selhání ledvin.

Kompatibilita s drogami a alkoholem

Cefalosporiny jsou nekompatibilní s alkoholem kvůli inhibici aldehyddehydrogenázy, reakcím podobným disulfiramu a antabusovému účinku. Tento účinek přetrvává několik dní po vysazení léku; pokud nebude dodrženo pravidlo nekombinování s ethanolem, může dojít k hypotrombinemii. Kontraindikace pro použití léků jsou závažná alergie na složky kompozice.

Ceftriaxon je u novorozenců zakázán kvůli riziku hyperbilirubinémie. S opatrností jsou léky předepisovány na poškození funkce jater a ledvin, anamnéza přecitlivělosti. Při předepisování dávky pro děti se používají snížené sazby. Je to způsobeno nízkou tělesnou hmotností dětí a vyšší stravitelností aktivních složek..

Léková interakce léčivých přípravků ze skupiny cefalosporinů je omezená: nejsou kombinovány s antikoagulancii, trombolytiky a antiagregačními látkami kvůli zvýšenému riziku střevního krvácení. Kombinace léků s antacidy je nežádoucí kvůli snížení účinnosti antibiotické léčby. Kombinace cefalosporinů s kličkovými diuretiky je zakázána z důvodu rizika nefrotoxicity.

Asi 10% pacientů vykazuje zvýšenou citlivost na cefalosporiny. To vede k výskytu vedlejších účinků: alergické reakce, nesprávná funkce ledvin, dyspeptické poruchy, pseudomembranózní kolitida. Při intravenózním podání roztoků je možná hypertermie, myalgie a paroxysmální kašel. Nejnovější generace léků může způsobit krvácení inhibicí růstu mikroflóry odpovědné za produkci vitaminu K. Další vedlejší účinky:

  • intestinální dysbióza;
  • kandidóza ústní dutiny, pochva;
  • eosinofilie;
  • leukopenie, neutropenie;
  • flebitida;
  • zvrácení chuti;
  • Quinckeho edém, anafylaktický šok;
  • bronchospastické reakce;
  • sérová nemoc;
  • erythema multiforme;
  • hemolytická anémie.

Jemnosti příjmu v závislosti na věku

Ceftriaxon není předepisován pacientům s infekcemi žlučových cest, pro novorozence. Většina léků první a čtvrté generace je vhodná pro ženy během těhotenství bez omezení rizika, nezpůsobují terratogenní účinek. Cefalosporiny páté generace jsou předepisovány těhotným ženám s poměrem prospěchu pro matku a rizika pro dítě. Cefalosporiny pro děti jakékoli generace jsou během kojení zakázány z důvodu rozvoje dysbiózy v ústech a střevech dítěte.

Cefipim je předepisován od dvou měsíců věku, Cefixim - od šesti měsíců. U starších pacientů je předběžně vyšetřena funkce ledvin a jater, krev je darována pro biochemickou analýzu. Na základě získaných údajů je upravena dávka cefalosporinů. To je nutné kvůli zpomalení vylučování aktivních složek léčiva v souvislosti s věkem. U jaterní patologie se také snižuje dávka, během léčby se sledují jaterní funkční testy.

Cefalosporiny v pediatrii

Publikováno v časopise:
Ve světě léčiv “” №1 2000 PACIENT - DĚTSKÝ PROFESOR GA SAMSYGINA,
VEDOUCÍ ŽIDLE DĚTSKÝCH CHOROB č. 1 RUSKÉ STÁTNÍ LÉKAŘSKÉ UNIVERZITY [Objev cefalosporinů sahá do poloviny čtyřicátých let našeho století (1945), kdy profesor z Cagliari (Sardinie), Giusepillosporium acylarium z kultury Já]. Ale cefalosporiny vstoupily do klinické praxe až na konci padesátých let a v šedesátých letech se staly již uznávanými antibakteriálními léky. Některé farmakologické vlastnosti léků té doby, jmenovitě jejich špatná absorpce z gastrointestinálního traktu a potřeba pouze parenterálního podání, však bránily širokému používání antibiotik této řady. Když byly v 70. letech syntetizovány první cefalosporiny s vysokou biologickou dostupností a bylo možné je použít orálně, staly se cefalosporiny jedním z nejpoužívanějších antibakteriálních léčiv v klinické praxi. Nyní je na světě asi 70 různých cefalosporinových antibiotik.

V souladu se způsobem aplikace se cefalosporiny obvykle dělí na orální (pro orální podání) a parenterální (pro intramuskulární a intravenózní podání) (tabulka 1) *. Některé, například cefuroxim, mají dvě lékové formy: pro orální podání - cefuroxim-axetil (zinnat) ** a pro parenterální podání - cefuroxim (zinacef) - a lze je použít v dvoustupňové terapii, kdy v akutním období onemocnění začíná léčba parenterálním podáním, a pak, 2. - 3. den léčby, přejdou na užívání antibiotika uvnitř.

* Tabulka 1 a celý článek uvádí pouze ta cefalosporinová léčiva, která jsou schválena pro použití v pediatrii. Výjimkou je tabulka 2, která uvádí cefalosporiny registrované v zemi bez ohledu na věková omezení, tj. a ty léky, které nejsou schváleny pro použití u dětí.

** Obchodní názvy léků jsou uvedeny v závorkách.

V souladu s požadavky praxe

V období, kdy se v klinické praxi začala široce používat cefalosporinová antibiotika, byly etiologicky nejvýznamnější a nejvíce studované streptokokové (streptokoky skupiny A) a zejména stafylokokové infekce. Použité léky byly plně v souladu s potřebami klinické praxe. Cefalosporiny té doby měly výraznou antibakteriální aktivitu proti streptokokům skupiny A a stafylokokům bez výrazné aktivity beta-laktamázy. Následně se jim říkalo cefalosporiny 1. generace nebo první generace.

Široké použití penicilinů a cefalosporinů 1. generace a také imunokorektorů (stafylokokový toxoid a bakteriofág, antistafylokoková plazma a imunoglobulin) přispělo ke snížení etiologického významu streptokoků skupiny A a stafylokoků s nízkou úrovní syntézy beta-laktamázy 70 v infekční patologii - 70... V té době se však staly stále důležitějšími gramnegativní patogeny jako Haemophilus influenzae, moraxella catarralis, Neisseria a zástupci rodiny střevních bakterií. Cefalosporiny první generace jsou stále méně účinné a do klinické praxe vstupují léky druhé generace. Působí antibakteriálně na H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp. a jsou stabilnější, pokud jde o mnoho skupin beta-laktamáz, včetně řady chromozomálních beta-laktamáz gram-negativních bakterií. Perorální cefalosporiny syntetizované ve stejném časovém období (tabulka 1), které se nazývaly perorální cefalosporiny 1. generace, byly ve spektru antibakteriálního účinku podobné parenterálním cefalosporinům 2. generace, tzn. měl vysokou aktivitu proti stafylokokům, streptokokům, E. coli a Klebsielle. Ale na rozdíl od parenterálních cefalosporinů druhé generace byla jejich aktivita proti moraxella catarralis a Haemophilus influenzae nízká, byly zničeny velkým počtem beta-laktamáz. Perorální cefalosporiny druhé generace již tyto nevýhody postrádaly: jsou mnohem stabilnější ve vztahu k destruktivnímu působení beta-laktamáz a jsou účinné proti jak stafylokokům, streptokokům, E. coli a Klebsiella, tak Haemophilus influenzae a moraxella.

stůl 1
KLASIFIKACE PERORÁLNÍCH CEPHALOSPORINŮ
1. generace2. generaceIII generace
Cefalexin
Cefaclor
Cefixim
Cefradin
Cefuroxim
Cefpodoxime proxetil
Cefadroxil
axetil
(více než 12 let)

Avšak poměrně rychle, v polovině 80. let, začaly být zaznamenávány kmeny mikroorganismů s velmi vysokou úrovní syntézy beta-laktamáz, Klebsiella spp., Ps., Ps., Jsou v infekční patologii stále důležitější. aeruginosa, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter atd. To posloužilo jako impuls pro vývoj a zavedení cefalosporinů se širokým spektrem antibakteriálního účinku, od grampozitivních kokokových mikroorganismů po nefermentující gramnegativní patogeny, jako jsou acinetobacter a Pseudomonas aeruginosa. Jednalo se již o třetí generaci cefalosporinů. Některé z nich měly vysokou antipseudomonální aktivitu (ceftazidim, cefoperazon), jiné - nízkou. A konečně v 90. letech se objevuje nová IV generace cefalosporinů, které mají výrazný antibakteriální účinek také proti anaerobním patogenům a enterokokům. V pediatrii se však dosud nepoužívají..

Vznik více a více generací cefalosporinových antibiotik tedy odráží hlavně změny v etiologii infekčních procesů, ke kterým došlo za posledních padesát let. Rozdělení cefalosporinů podle generace proto odráží spíše naše představy obecně o etiologii infekčního procesu v určité fázi vývoje medicíny a tedy i potřeby klinické praxe v tomto období..

Povaha antibakteriálního účinku

Z farmakologického hlediska az hlediska racionálního výběru léčiva pro léčbu každého jednotlivého pacienta je oprávněné dělit cefalosporiny podle povahy jejich antibakteriálního účinku (tabulka 2) [I]. Přidělené 4 skupiny drog.

RODIČOVSKÉ CEPHALOSPORINY

tabulka 2
1234
Cefaton
Cefpirin
Cefzedon
Ceforanid
Ceftizol
Cefatiamidin
Cefacitril
Cefaloridin
Cefamandol
Cefmenoxime
Cefonicid
Cefotaxim
Cefotiam
Ceftizoxim
Ceftriaxon
Cefuroxim
Cefopyrazon
Cefdupirazon
Cefpimizol
Cefpyramid
Cefsulodin
Ceftazidim
Cefazaflur
Cefmetazol
Cefotetan
Cefoxitin
Moxalaktam

Skupinu 1 tvoří cefalosporiny s převážně vysokou aktivitou proti grampozitivním kokům, včetně aureus a koaguláza-negativních stafylokoků, beta-hemolytický streptokok skupiny A, pneumokok, významná část (až 80%) kmenů streptokokových zelených, atd. Jedná se hlavně o parenterální léky 1. generace.

Streptokoky skupiny B se vyznačují nízkou citlivostí na cefalosporiny této skupiny a streptokoky skupiny D a F jsou rezistentní. Léky skupiny 1 jsou také snadno zničeny beta-laktamázami gramnegativních bakterií. Proto jsou prakticky neúčinné u chorob způsobených gramnegativními patogeny, včetně Haemophilus influenzae, moraxella catarralis, meningococcus atd..

Cefalosporiny skupiny 2 se naproti tomu vyznačují poměrně vysokou aktivitou proti gramnegativním mikroorganismům uvedeným výše a také proti gramnegativním bakteriím ze střevní rodiny: E. coli, Klebsiella spp., Proteus vulgaris et mirabilis, Enterobacter spp. a další. Třetí skupina cefalosporinů zahrnuje antibiotika podobná ve spektru antibakteriální aktivity jako cefalosporiny 2. skupiny, ale také s výraznou antipseudomonální aktivitou, tzn. antibakteriální účinek na gramnegativní nefermentující bakterie.

Čtvrtou skupinu tvoří cefalosporiny, které mají vysokou aktivitu proti grampozitivním a gramnegativním anaerobům, stejně jako proti Pseudomonas aeruginosa, gramnegativním bakteriím z čeledi enterobacteriaceae a mírnou aktivitu proti stafylokokům. Léky prvních 3 skupin jsou v pediatrii široce používány, 4. skupina cefalosporinů se v pediatrii používá v omezené míře..

Zásady pro výběr antibiotik

Užívání antibiotik v pediatrii obecně, a zejména cefalosporinů, je regulováno řadou rysů dětství, jejichž nejzásadnějším rysem je neustálá změna fyziologických procesů, které určují povahu farmakodynamiky a farmakokinetiky antibakteriálních léků. Gestační a chronologický věk dítěte má obrovský vliv na absorpci, distribuci, metabolismus, vylučování všech léků, včetně antibakteriálních, bez výjimky. Gestační a chronologický věk navíc určuje rozsah patogenů infekčního procesu, který určuje výběr léku..

Jak víte, je obvyklé rozlišovat několik období dětství - novorozenecké (prvních 27 dnů života), prsa (do 12 měsíců včetně), rané dětství (do 3 let včetně), období samotného dětství (do 10 let) a dospívající (do 18 let).

Nejintenzivnější změny ve formování funkcí nejdůležitějších orgánů a systémů, které zajišťují stálost vnitřního prostředí těla, nastávají v prvních třech letech života. Čím je dítě mladší, tím jsou tyto změny výraznější. Během prvního roku života jsou tedy nejvýraznější v prvním měsíci. A když mluvíme o novorozeneckém období, pak největší změny v homeostáze a funkční aktivitě orgánů a systémů jsou pozorovány v období časné novorozenecké adaptace, tj. v prvních 6 dnech života.

Je zřejmé, že tělo dítěte prvního dne života se liší ve funkčních schopnostech od třídenního a ještě více sedmidenního dítěte a funkční vlastnosti novorozence v prvním týdnu života se budou výrazně lišit od charakteristik dítěte ve věku 1 měsíce, a ještě více - několik měsíců života nebo 15 let. Gestační věk také zanechává svou stopu: homeostatické funkce orgánů a systémů předčasně narozeného dítěte v prvních měsících života se liší od funkcí donoseného dítěte a na tyto rozdíly významně ovlivňuje i stupeň předčasného narození..

Z celé řady neustále se měnících fyziologických procesů v růstovém a vývojovém těle dítěte má největší vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku antibakteriálních léčiv:

  • povaha a intenzita absorpce léčiva, která úzce souvisí s vlastnostmi gastrointestinálního traktu (při perorálním podání) as charakteristikami hemodynamiky a metabolismu (při parenterálním podání);
  • úroveň aktivity enzymových systémů, která úzce souvisí s věkem a stupněm zralosti;
  • objem extracelulární tekutiny a koncentrace bílkovin v krevní plazmě, které také závisí na věku a stupni gestační dospělosti;
  • funkční zralost vylučovacích orgánů - ledvin a jater.
Velký vliv na hodnotu gastrointestinální absorpce antibiotik má jiný než u dospělých, poměr délky střeva a tělesné hmotnosti. U dětí je významně vyšší než u dospělých. A čím je dítě menší, tím je tento rozdíl výraznější. U dětí v prvních měsících života a u novorozenců jsou tedy možnosti absorpce léků výrazně vyšší. Tento jev je umocněn takovými rysy gastrointestinálního traktu, jako je delší doba průchodu střevním obsahem, tj. velká dočasná expozice pro absorpci, nepravidelná peristaltika, která může také zvýšit absorpci léčiva. Určitou a důležitou roli navíc hraje významně vyšší aktivita duodenálního enzymu beta-glukuronidázy, zaznamenaná u dětí v prvních měsících života, zejména u novorozenců, beta-glukuronidáza určuje dekonjugaci antibakteriálních léčiv vylučovaných žlučovými cestami, což zase způsobuje jejich následnou reabsorpci do krve a vyšší maximální koncentraci některých léků v krvi.

Dalším rysem je, že rané dětství je obdobím tvorby intestinální biocenózy. První 2-3 dny života jsou charakterizovány nízkou mikrobiální kontaminací gastrointestinálního traktu. 3. - 5. den života se zvyšuje stupeň mikrobiální kontaminace, vedou aerobní gramnegativní mikroorganismy, které mohou být zastoupeny 6–12 nebo více druhy. 3. až 7. den je pozorována reprodukce bifidobakterií a laktobacilů, které mají omezující účinek na reprodukci gramnegativní a grampozitivní oportunní mikroflóry. K tvorbě normální biocenózy dochází v důsledku postupného zvyšování normální domorodé mikroflóry ve střevě a postupného vytěsňování přechodných oportunních mikroorganismů nejintenzivněji v novorozeneckém období, ale obecně to trvá nejméně 3-4 měsíce.

Je zřejmé, že předepisování antibiotik dětem v prvním roce života, zejména v prvním trimestru, které mají přímý účinek na původní střevní mikroflóru (a jedná se o cefalosporiny 2., 3. a 4. skupiny), může vážně narušit intimní procesy tvorby normální biocenózy. Důsledkem toho je vznik přetrvávající dysbiocenózy s rozvojem enzymatické nedostatečnosti, průjmem a zánětlivým procesem ve střevní sliznici. Klinicky se to často projevuje takzvaným „postantibiotickým průjmem“, který je založen na enterokolitidě způsobené aerobní nebo anaerobní oportunní nebo houbovou mikroflórou. Rovněž jsou možná sdružení virů a mikrobů nebo virů a hub. V závažných případech je možný vývoj nejimpozantnější komplikace antibiotické léčby, pseudomembranózní enterokolitidy..

Cefalosporiny mají významný vliv na intestinální biocenózu, zejména tím se odlišují léky s dvojím vylučováním (ledvinami a játry). Jedná se o ceftriaxon (rokfin, longacef) a cefoperazon (cefobid). Výskyt střevních komplikací při užívání cefoperazonu může dosáhnout 6–10% a při užívání ceftriaxonu 14–16 nebo dokonce 18%, zejména u novorozenců. Stejná antibiotika přispívají k rychlé proliferaci (reprodukci) hub Candida. Kromě charakteristik gastrointestinálního traktu je biotransformace léčivých látek v dětství do značné míry ovlivněna charakteristikami metabolismu rostoucího organismu. V tomto ohledu hraje důležitou roli aktivita jaterní glukuronyltransferázy, která se podílí na konjugaci řady antibiotik, a úroveň tubulárního vylučování konjugátů léčiva. Je známo, že během prvních 7 dnů života je hladina glukuronyltransferázy snížena a tubulární vylučování konjugátů během prvních několika měsíců života je nižší než u dospělých. Navíc u předčasně narozených novorozenců jsou tyto vlastnosti homeostázy výraznější a delší než u donosených novorozenců..

Je třeba poznamenat, že metabolické poruchy, které se snadno vyskytují u malých dětí s těžkými infekcemi, jako je hypoxie, acidóza, hromadění toxinů, přispívají k hromadění drog. Jsou jejich konkurenty na úrovni plazmatických albuminových receptorů a jaterní glukuronyltransferázy, stejně jako enzymů odpovědných za tubulární transport v renálních tubulech. Zvyšuje se tak obsah antibiotik v těle dítěte, což může způsobit nebo zesílit jejich toxické účinky. Na druhé straně má řada antibiotik, zejména cefalosporiny 1. generace, schopnost inhibovat tyto enzymy, s nimiž je spojen například vývoj žloutenky a zvýšení hladiny jaterních enzymů. Některá cefalosporinová antibiotika, zejména ceftriaxon (rokphin, longacef), moxalaktam (moxam), jsou v obvyklých terapeutických dávkách schopna, pokud ne, vytlačit (kvůli nižší afinitě k molekule albuminu) bilirubin z vazby na albumin, pak alespoň vázat volné albuminové receptory, tedy čímž se oddaluje vazba a vylučování bilirubinu z tkání. Způsobuje také rozvoj žloutenky a v novorozeneckém období může vyvolat vývoj jaderné encefalopatie..

U předčasně a morfofunkčně nezralých novorozenců, zejména u dětí prvního týdne života, mohou být výše uvedené změny velmi výrazné a způsobovat zjevnou patologii. To je usnadněno nízkou hladinou albuminu, nízkou aktivitou jaterní glukuronyltransferázy, zvýšenou aktivitou intestinální beta-glukuronidázy, vyšší permeabilitou hematoencefalické bariéry ve vztahu k bilirubinu a vyšší úrovní lýzy erytrocytů (v důsledku čehož se tvoří zvýšené množství nepřímého bilirubinu). Vysoké koncentrace (vyšší než terapeutické) cefoperazonu (cefobid) mají podobný účinek.

Schopnost vázat se a stupeň vazby antibiotika na plazmatické proteiny, zejména albumin, má také významný vliv na transport antibiotika do tkání těla, zejména do ohniska nebo ložisek zánětu. Nízká hladina albuminu v krevní plazmě, charakteristická pro malé děti, zejména u novorozenců a předčasně narozených dětí, snižuje účinnost těchto léků. To platí zejména pro léky, jako je ceftriaxon. Naše pozorování a data od zahraničních vědců tedy naznačují nízkou antibakteriální aktivitu ceftriaxonu u novorozenců trpících hnisavou meningitidou (podle našich pozorování nepřesahující 50%). Podobný obraz lze pozorovat u dětí s vrozenou nebo získanou podvýživou a také u dětí s těžkým průjmem..

Antibiotika, jejichž antibakteriální aktivita prakticky nezávisí na hladině plazmatických proteinů, zahrnují cefalosporiny, jako je cefazolin (kefzol, cefamezin), cefamandol (mandol, kefadol), cefotaxim (claforan), cefuroxim (zinnat, zinacef) (ceftumazidim) ). Je zřejmé, že jejich antibiotický účinek se za podmínek fyziologické nebo patologické hypoproteinemie nezmění..

Důležitým faktorem, který určuje vlastnosti biotransformace léčiv, včetně antibiotik, je objem extracelulární tekutiny. Je známo, že u dětí je mnohem vyšší než u dospělých. Čím je dítě mladší nebo méně morfofunkčně zralé, tím více extracelulární tekutiny tkáně jeho těla obsahují. U novorozenců tedy extracelulární tekutina tvoří 45% tělesné hmotnosti, tedy téměř polovinu. Během prvních tří měsíců života se objem extracelulární tekutiny snižuje téměř 1,5krát. Následně dochází k poklesu objemu extracelulární tekutiny pomaleji..

Většina léků je zpočátku distribuována v extracelulární tekutině. A výrazně větší distribuční objem, typický pro děti, má významný vliv na farmakodynamiku léčiva. Zejména je zpomalena doba k dosažení maximální koncentrace v krvi, tj. lék má později terapeutický účinek.

V úzké závislosti na charakteristikách distribuce antibiotik v těle dítěte existuje také takový problém, jako je zralost vylučovacích systémů a především ledvin. Většina cefalosporinů se vylučuje primárně glomerulární filtrací. U novorozenců je hodnota glomerulární filtrace 1/20 - 1/30 velikosti dospělého, což je způsobeno hlavně věkem podmíněnou oligonefronií. Do jednoho roku dosáhne hodnota glomerulární filtrace přibližně 70-80% velikosti dospělého a pouze ve věku 2–3 let odpovídá velikosti dospělého. Tvorba tubulárních funkcí ledvin probíhá ještě pomalejším tempem a úrovně charakteristické pro dospělého může dosáhnout až ve věku 5-7 let a v některých parametrech i později.

Tyto rysy funkce ledvin vedou k prodlouženému poločasu rozpadu antibiotik. To je nejvýraznější u dětí v první polovině života. Nemoci doprovázené hemodynamickými poruchami, které snižují množství glomerulární filtrace, přispívají k ještě delšímu vylučování léků, což může být doprovázeno toxickým účinkem. Proto je třeba neustále sledovat renální funkce dítěte, alespoň pokud jde o množství denního výdeje moči a odpovídající úpravy dávky. Zkušenosti však ukazují, že pokud se měření výdeje moči provádí, i když ne vždy, toto se při provádění antibiotické léčby nebere v úvahu..

Je třeba poznamenat, že předchozí, zejména nitroděložní, patologie může významně ovlivnit funkční stav ledvin. Naše pozorování a údaje z literatury ukázaly, že u dětí, které prodělaly chronickou nitroděložní hypoxii, existuje zjevné funkční selhání ledvin způsobené nezralostí, významnějším stupněm oligonefronie a pozdějším vývojem tubulárních funkcí. U vrozené infekce je v některých případech zaznamenána vrozená intersticiální nefritida, tj. situace, díky které je implementace nefrotoxického účinku antibiotik, jako jsou cefalosporiny, velmi, velmi relevantní.

Cefalosporiny mají bezpochyby široké pole použití v pediatrii a mohou být použity jak ambulantně (orálně), tak v nemocnici - k léčbě závažných infekčních onemocnění vedoucích k hospitalizaci nemocných dětí a v případě nozokomiálních infekcí. Ale vše výše uvedené určuje potřebu velmi promyšleného přístupu k výběru těchto léků v pediatrii. Převaha dětí se zatíženým premorbidním pozadím mezi pacienty v prvních třech letech života, zejména v prvním roce života, umožňuje výběr antibiotika, kromě jeho antimikrobiální aktivity, řadu zvláštních požadavků.

Za prvé se jedná o vysoký stupeň zabezpečení. Zadruhé, systémová povaha akce, protože často závažná infekce u dítěte, zejména v prvních měsících života, vede k rozvoji meningitidy a / nebo sepse. Zatřetí, nejšetrnější účinek na normální biocenózu sliznic, zejména gastrointestinálního traktu. A konečně bezpodmínečné znalosti antimikrobiálního spektra a farmakodynamiky léčiva.

Indikace pro použití parenterálních cefalosporinů 1. skupiny a perorálních cefalosporinů 1. generace jsou streptokokové a stafylokokové komunitní infekce horních cest dýchacích a strepto- a stafylosporiny u dětí, stejně jako komunitní infekce způsobené systémovou (akutní) infekcí močových cest Escherichia coli a Klebsiella..

V pediatrii se používá hlavně cefalothin (keflin) a cefazolin (kefzol, cefamezin), které prokázaly vysokou bezpečnost. Cefazolin, podávaný v maximálních koncentracích, proniká v dostatečném množství hematoencefalickou bariérou za přítomnosti zánětu mozkových plen a může být použit při léčbě stafylokokové (mimo nemocnici) a streptokokové (pyogenní a nazelenalé) meningitidy u dětí během prvních měsíců života. U pneumokokové meningitidy je účinnost léku nízká a u meningitidy způsobené S. agalactiae (streptokoky skupiny B) je obecně neúčinná.

Parenterální cefalosporiny 2. skupiny, orální cefalosporiny 2. generace se široce používají k léčbě typických akutních infekčních onemocnění dolních cest dýchacích (bronchitida a pneumonie), nekomplikovaných a komplikovaných infekcí močových cest, akutních střevních onemocnění a akutní bakteriální infekce centrálního nervového systému. Perorální cefalosporiny mohou být použity ambulantně i hospitalizovaně a parenterálně častěji v nemocnici.

Dva parenterální léky 2. skupiny - cefotaxim a ceftriaxon - splňují nejoptimálnější požadavky pediatrie. Jejich antimikrobiální spektrum je do značné míry podobné a zahrnuje téměř všechny původce závažných infekčních nemocí získaných v komunitě..

V nemocnici se používají parenterální cefalosporiny 3. a 4. skupiny, protože jsou indikovány hlavně pro těžkou hnisavou zánětlivou patologii, především pro nozokomiální infekci. Z poměrně velkého počtu cefalosporinů těchto skupin splňují výběrová kritéria pouze dvě - ceftazidim a cefoperazon..

Čtyři léky 2. a 3. skupiny (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim a cefoperazon) mají systémový účinek a procházejí hematoencefalickou bariérou. Navíc za podmínek zánětu mozkových plen je jejich schopnost proniknout do mozkomíšního moku a mozkové tkáně přibližně stejná, i když mimo zánět je odlišná.

Rozdíly jsou výraznější ve vztahu k farmakokinetice a farmakodynamice těchto léčiv. Za prvé, dlouhé eliminační období ceftriaxonu umožňuje jeho podávání jednou denně. Cefoperazon a ceftazidim se podávají nejméně dvakrát denně, zatímco cefotaxim by se měl podávat třikrát..

Léky ceftriaxon a cefoperazon se vylučují z těla dvěma způsoby: močí a žlučí. Díky tomu jsou vysoce účinné při infekcích žlučových cest, gastrointestinálního traktu a břišních orgánů a mnohem bezpečnější při renální patologii, zejména v podmínkách snížené filtrační kapacity ledvin. Na druhou stranu stejná vlastnost eliminace léčiva vede k mnohem výraznějšímu negativnímu účinku na normální intestinální biocenózu. Proto je užívání ceftriaxonu a cefoperazonu doprovázeno častějšími a klinicky výraznějšími nežádoucími účinky ze střeva ve formě průjmu..

Cefotaxim a ceftazidim také negativně ovlivňují biocenózu, a proto může být jejich užívání doprovázeno rozvojem průjmu. Frekvence tohoto vedlejšího účinku však nepřesahuje 6-8% pozorování. Tyto léky prakticky nemají hepatotoxický účinek, a proto jsou bezpečnější při použití u novorozenců, předčasných prvních tří měsíců života, pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k vylučování ledvinami z těla jsou účinnější při infekcích močových cest, pokud nejsou žádné známky selhání ledvin.

Prezentované údaje proto znovu naznačují potřebu záměrného, ​​kompetentního a diferencovaného použití cefalosporinů v pediatrii..

1. Yu.B. Belousov, V. V. Omelyanovskiy - // Klinická farmakologie respiračních onemocnění. // M. 1996, str. 32-53.